纳武利尤单抗可用于所有肝癌患者？NO，这些患者无法获益！

大多数系统治疗HCC的试验都排除了肝功能不佳的患者(Child Pugh B或更严重的肝功能障碍)。在现实生活中，需要系统治疗的晚期HCC患者的肝功能往往由于肿瘤本身的原因而较差，或者是由于之前的HCC治疗导致肝功能恶化。因此，关于肝功能差的HCC患者系统治疗的安全性和临床结果的真实数据对于指导在这一人群中使用系统治疗具有重要意义。虽然一些回顾性队列研究和病例系列报道了免疫检查点抑制剂对肝功能不良的晚期HCC患者的安全性和有效性。然而，这些研究受到了患者数量较少的限制。

纳武利尤单抗在肝细胞癌患者中显示出持久的反应和安全性(HCC)。在2021版NCCN指南中，纳武利尤单抗作为晚期肝癌一线/二线治疗选择，可用于Child-Pugh A级或B级的患者。但是，纳武利尤单抗在HCC患者，特别是Child Pugh B级患者中的真实世界数据有限。因此，研究人员回顾性分析了一个大型的晚期HCC患者队列，其中包括大量的Child-Pugh B级患者，报道了纳武利尤单抗的临床结果和安全性的真实世界数据。

研究共纳入203例患者。其中Child-Pugh A级患者132例，Child-Pugh B级患者71例。Child-Pugh A级和B级患者的大部分基线特征有显著性差异。ECOG评分Child Pugh B患者中高于Child Pugh A患者。此外，Child Pugh B患者在基线时比Child Pugh A患者具有更强的侵袭性肿瘤特征，有更多的门静脉侵犯患者。

最长随访时间为37.0个月，中位随访时间为5.6个月。Child Pugh A级和B级分别有115例(87.1%)和63例(88.7%)患者停止治疗。 

当按照Child-Pugh分级评估疗效时，Child-Pugh B级患者的ORR明显低于Child-Pugh A级患者(2.8% vs. 15.9%;p = 0.010)。在治疗期间，1例(0.5%)患者获得完全缓解，22例(10.8%)患者获得部分缓解，49例(24.1%)患者病情稳定，在总研究人群中客观缓解率(ORR)为11.3%，其中2名Child-Pugh B级患者(2.8%)获得部分缓解，在最后一次随访时已缓解持续了6个多月。总研究人群的疾病控制率(DCR)为35.5%，Child Pugh B级患者的DCR低于Child Pugh A级患者(22.5% vs. 42.4%;p = 0.008)。

Child Pugh A级患者的OS显著长于Child Pugh B级患者(42.9 vs 11.3周;p<0.001)；在多变量分析中也看到了一致的结果(p<0.001)。单因素分析显示，Child Pugh A级患者的中位PFS同样长于Child Pugh B级患者(7.4 vs. 6.0周;p = 0.014），然而，经过多变量调整后，这一差异没有统计学意义。

Child Pugh A级患者的中位至进展时间(TTP)为7.9周(95% CI, 7.1 11.6)， Child Pugh B级患者为6.9周(95% CI, 6.0 10.1)。无论是单因素或多变量分析均显示，两组间TTP差异无统计学意义。

71例Child Pugh B级患者中，41例Child Pugh评分为7分，其余30例Child Pugh评分为8或9分。在单因素分析中，Child Pugh评分为7的患者与Child Pugh评分为8或9的患者相比，OS略微延长(15.3周vs 7.4周；p = 0.058)，经过多变量调整后，差异具有统计学意义（P=0.02）。两组间PFS和TTP无显著性差异。

在接受纳武利尤单抗的患者中，关于与治疗应答相关的预测因素(即完全应答和部分应答)，通过单因素分析，患有晚期肝病(Child Pugh B级)、高水平肿瘤标志物和存在肝外转移的患者对治疗的应答较差。 

在治疗期间，Child-Pugh A级患者和Child-Pugh B级患者中分别有5例(3.8%)和1例(1.4%)患者出现3级或以上毒性反应，可能是由于纳武利尤单抗治疗相关。在Child-Pugh A级患者中，2例患者发生免疫介导性肝炎，3例患者发生免疫介导性肺炎；在Child-Pugh B级患者中有1例出现严重的厌食症。

在本研究中，Child Pugh B级患者的ORR和DCR低于Child Pugh A级患者，且OS更短。此外，Child Pugh B级是纳武利尤单抗反应的独立阴性预测因子。特别是，有肺受累的高肿瘤负荷或Child Pugh评分为8或9的Child Pugh B级患者可能无法从纳武利尤单抗治疗中获益。考虑到Child Pugh B级患者不令人满意的治疗反应和不良预后，纳武利尤单抗可能不适用于该患者群体中未经选择的患者。需要对这一患者群体进行进一步调查来证实这一发现。

参考资料

Effectiveness and Safety of Nivolumab in Child–Pugh B Patients with Hepatocellular Carcinoma: A Real-World Cohort Study