肿瘤再添新疗法，ORR高达74%，PD-1单抗开启三联模式，靶免化齐上阵！

文章来源：找药宝典

20％的晚期胃癌患者伴有HER2过表达，一般预后较差，目前标准一线治疗方案是曲妥珠单抗联合化疗，仅有13.1个月OS，47%的ORR，疗效有限且易进展，。5月5日，FDA批准PD-1单抗帕博利珠单抗（俗称K药）联合HER-2单抗曲妥珠单抗和化疗（含氟嘧啶和铂类）一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者，该方案的获批意味着K药联合曲妥珠单抗+化疗的三联方案将有望改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南，同时这也是FDA批准的首个抗癌新疗法——PD-1单抗联合抗HER2疗法和化疗。 

2019年6月，《柳叶刀·肿瘤》杂志（The Lancet Oncology）正式发表了K药+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性转移性食管癌、胃癌、食管胃结合部癌的II 期临床试验结果，患者中位总生存期（OS）达到了27.3个月，客观缓解率（ORR）更是高达 91%。基于此开展了目前正在进行的III期随机、双盲、安慰剂对照的KEYNOTE-811的研究。此次FDA获批也是基于III期KEYNOTE-811的研究结果.共纳入732例未做过系统治疗的HER2过表达（IHC +++或IHC++，FISH检测阳性）的胃癌患者，主要终点是PFS和OS。次要研究终点ORR。 

中期分析结果显示，针对其中264例可进行疗效评估的患者而言，K药三联组的总缓解率（ORR）达到74%，显著优于对照组（安慰剂和曲妥珠单抗+化疗）的52%（P＜0.0001）。其中K药三联组的CR完全缓解率为11%，而对照组的CR只有3.1%。此外还公布了中位缓解持续时间DoR，其中K药三联组 vs 对照组为10.6m vs 9.5m。 

最后大家关心的不良反应方面，K药三联组和对照组在3-4级毒副作用的发生率上不存在具有临床意义的差异。但K药三联组在腹泻，恶性，ALT升高和肌酐升高方面，比对照组要稍高一些。

无独有偶，2020 ASCO上公布一项名为PANTHERA的1b/2期试验，该研究为Keytruda与Herzuma（曲妥珠单抗生物类似药，韩国Celltrion Healthcare研发生产）和化疗联合一线治疗HER2阳性的晚期胃癌的研究。2021ASC0-GI大会再次公布该研究的II期结果，共纳入43例患者，中位随访时间为18个月。结果显示该三联法一线治疗晚期HER2阳性胃癌患者的ORR为76.7% (CR 16.3%， PR 60.5%，转化手术4.6%)，DCR为97.7%。中位PFS为8.6个月(95% CI 7.2-16.5)，中位OS为19.3个月(95% CI 16.5 nr)。无MSI-H/dMMR或ebv阳性患者。 

针对HER2靶点，目前FDA批准两大靶向药物，曲妥珠单抗和Enhertu（DS-8201）。DS-8201是阿斯利康/第一三共联合开发的二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。

基于DESTINY-Gastric01，随机2期临床研究，共纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。结果显示，DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。mOS：12.5 vs 8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险；mPFS：5.6 vs 3.5个月[HR：0.47,95%CI，0.31~0.71]，降低了53%的进展风险。FDA已经批准DS-8201用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者，有望改写胃癌的临床实践。

Zanidatamab（ZW25）是一种her2靶向双特异性抗体，可结合ECD4（曲妥珠单抗靶向位点）和ECD2（帕妥珠单抗靶向位点）两大位点，这样一个新型双特异性抗体，跨癌肿有效，副作用轻微，令学术界十分激动。该研究为I期临床试验，3/4线治疗经治的HER2+的胃癌患者（90%都是接受过HER2靶向治疗）。结果显示，ZW25单药治疗HER2阳性的胃癌患者，ORR为33%，DCR为61%，联合化疗疗效更好，ORR为54%，DCR更是高达79%。对于大家关心的不良反应，发现整体来看，ZW25的安全性可接受，联合紫杉醇稍微有点毒。 

此外，ZW25公布了联合或不联合替雷利珠单抗作为晚期HER2阳性乳腺癌或胃/胃食管连接腺癌患者的一线治疗方案的1B / 2期临床试验设计以及ZW25联合化疗一线治疗晚期胃腺癌患者的II期ZW25-201研究,我们期待同样取得不错的进展。 

维迪西妥单抗（RC48-ADC）是由荣昌生物开发，靶向多个癌种的ADC。2018年9月，维迪西妥单抗被FDA授予治疗胃癌的孤儿药资格；2020年11月12日，被FDA授予治疗胃癌的快速审批通道资格；2020年12月28日，针对HER2阳性尿路上皮癌获得CDE的突破性疗法认证。

去年ASCO报道过RC48用于HER2过表达局部晚期或转移性胃或胃食管结合部癌。RC48是我国第一个进入临床研究的ADC药物，在二线或以上HER2过表达的胃癌患者中ORR为23.6%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.5个月，并且安全可控。  

2020年6月6日，FDA授予了margetuximab治疗胃癌和胃食管交界癌的孤儿药资格（ODD）。Margetuximab是一款靶向HER2的Fc优化单抗，与曲妥珠单抗类似的HER2结合和抗增殖效应，但Fc优化技术进行了工程设计，以增强其免疫系统的参与度。

2020年7月9日，Margetuximab联合K药治疗HER2阳性、曾接受过前线化疗与曲妥珠单抗治疗的患者的CP-MGAH22-05研究结果荣登国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）（IF：59.102），其中在整体人群中，ORR为18%， DCR为53%，中位PFS为2.73个月个月，中位OS为12.48个月，其中HER2 IHC3+/PD-L1+的患者整体ORR为60%，DCR为80%；无疑给曲妥珠单抗耐药的HER2阳性胃食管癌患者，二线治疗增加了更多的选择性！不知此联合方案是否有望成为HER2及PD-L1双阳性人群的无化疗方案。 

ARX788是Ambrx/浙江医药联合开发的HER2定点偶联ADC药物，目前被FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。与TDM1相比，ARX788的工艺控制和药物稳定性、体内代谢等具有很好的优势。

该公司预计在2021年底之前发布ACE-Gastric-01研究的1期数据，并在2021年下半年启动ACE-Gastric-02（一项针对HER2阳性胃癌的全球3期试验）。并且将在2021年下半年启动全球性3期临床试验，检验ARX788作为二线疗法，治疗HER2阳性胃癌的效果。该药除了用于胃癌治疗，在治疗经治的HE2阳性的乳腺癌患者中也是取得不错的疗效，ORR也达到了44.7%。

参考资料

1.Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22–05): a single-arm, phase 1b–2 trial

2.2021ACO-GI