见招拆招：PD-1/PD-L1免疫治疗药物耐药了怎么办

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂给很多驱动基因阴性的肺癌提供了额外的治疗选项，而不是只能选择副作用大的化疗。通过免疫治疗，很多患者获益并得以长期生存。但遗憾的是免疫检查点抑制剂也会逐渐耐药，而且耐药的机制往往非常复杂。

要解决肿瘤的耐药问题，就要先了解具体的耐药机制，才能兵来将挡水来土掩。刚发布在《Lung cancer》杂志的一篇综述报道了肺癌免疫治疗的耐药机制，今天在第一时间为大家做相应的解读：癌细胞是如何狡猾地绕过免疫治疗的？我们如何接招应对呢？

免疫治疗要起效，一些要求少不了：肿瘤细胞高表达PD-L1、肿瘤突变负荷TMB高等等。多数肺癌还是符合这些要求的，因此近年来免疫治疗逐渐成为肺癌治疗的中流砥柱。如果肿瘤细胞PD-L1高表达（≥50%），那么三分之一的患者在一线使用帕博利珠单抗治疗后的生存期超过五年。

由于PD-1/PD-L1单药治疗的有效率有时候不高，解决办法之一是将它们和其他疗法联用，比如化疗、CTLA-4抑制剂等。这样的方案让病人的获益期延长了些，但遗憾的是大多数患者最终还是会耐药。

要想解决免疫治疗的耐药问题，需要彻底了解肿瘤的耐药机制，知己知彼。这些原因可能是肿瘤固有的，也可能是肿瘤外部的原因。

· 耐药的内部原因：肿瘤细胞很狡猾，会通过不少机制来绕过免疫治疗，比如影响新抗原表达、抗原呈递、影响免疫共抑制信号等。肿瘤细胞是如何发展出这样可恶的“超能力”的呢？是它们通过基因突变或者异常基因表达来实现的。有可能一开始就有这种耐药能力，也可能是随着时间推移而逐渐获得的。

· 耐药的外部原因：这就涉及到肿瘤病灶的微环境和患者的免疫状态。这些会影响我们的免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀灭过程。尤其是肿瘤微环境，这里有很多类型的免疫细胞，有的可以帮助杀死肿瘤，然而还有一些不坚定的细胞，“投诚”了肿瘤一方，帮助肿瘤避过杀手细胞的攻击。

我们的免疫反应的调节很精细，涉及到很多复杂的生物过程，一方面要让免疫系统对入侵的外界微生物和异常的细胞做出及时有效的反应，另一方面也得避免免疫系统过度激活，不然反应过度，正常的细胞和组织会遭殃。

从理论上来说，只要阻断免疫抑制信号或激活免疫刺激信号，就可以实现抗肿瘤的免疫反应。此外通过调整肠道菌群，或在肿瘤微环境进行相应的手术都会改变免疫细胞对肿瘤病灶的浸润，促进免疫抗肿瘤的反应。

图1. 增强肺癌免疫治疗疗效的策略

如上图所示，针对肿瘤对免疫治疗耐药的具体机制，我们可以见招拆招：

1. CTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星，已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势。在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中，与一线化疗相比，免疫治疗双子星可以改善总生存期。

2. 增强共刺激信号。通过激动剂增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，比如OX40、CD137、CD40、GITR等信号。这一招目前还在临床试验中。

3. 调节肿瘤微环境。在肿瘤病灶周围有不同种类的免疫细胞和其他细胞。它们之间存在复杂的相互作用，直接或间接地决定了肿瘤病灶对免疫治疗的应答。

4. 过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）。从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗在晚期黑色素瘤中实现了高达60%的有效率和高度持久的完全应答，在乳腺癌和其他几种肿瘤也观察到令人鼓舞的结果。

5. CART，也就是嵌合抗原受体。用于血液肿瘤比较好，在肺癌这类实体肿瘤里效果不理想。这可能是肿瘤微环境的复杂性削弱了T细胞的浸润和活性，也可能是缺乏特异性强的抗原。

6. 个性化的新抗原疫苗。疫苗让宿主免疫系统对肿瘤抗原进行识别，发挥抗肿瘤的作用。这个疗法的主要风险是，有些抗原蛋白在肿瘤细胞和正常细胞都有，会导致误伤，所以选择合适的抗原很关键。新一代测序技术有助于疫苗的开发，目前有临床试验正在开展。

7. 调节肠道菌群。胃肠道菌群的组成会影响对免疫治疗的应答，如果在治疗之前或期间使用广谱抗生素，肺癌患者的免疫治疗疗效往往不太好。肠道微生物移植或许能帮助提高疗效。

8. 化疗助攻。由于化疗杀死肿瘤细胞时会释放相应的抗原，刺激免疫系统进行应答。在过去十年，已经对化疗和免疫治疗的几种组合进行了测试。现在不少PD-L1阴性表达的患者用免疫治疗和化疗双管齐下，效果也不错。不过最近也有研究表明，化疗有时候会恢复对免疫治疗的耐药性，当然这还需要进一步证实。

9. 放疗助攻。放射线可以诱导细胞损伤，导致肿瘤抗原的释放和抗原呈递的增加。被放疗杀死的肿瘤细胞会刺激巨噬细胞和炎性细胞因子，这些会产生先天免疫反应，促进T细胞向肿瘤病灶迁移；此外放疗介导的促炎症信号可能对肿瘤微环境调节也有影响，对未经放疗的部位也有效应。

图2. 在肺癌开展的新颖的免疫治疗临床试验及结果

免疫治疗是一把抗肿瘤利器，但目前还远远没有发挥最大效果。对于人体复杂的免疫系统，我们的认识还不够深入，但这也恰好说明免疫治疗还有很多上升空间，我们能通过多种机制让免疫治疗更有效果。

最后，提醒大家，免疫治疗进入医保了，价格降低了。今天给大家介绍的一些增强免疫治疗疗效的一些机制，比如联合化疗和放疗、避免抗生素的使用等，在治疗的过程中可以多留意，以增强免疫治疗效果。

祝福各位患者朋友，都能从免疫治疗获益。