警惕PD-1治疗超进展！这些患者用了PD-1，肿瘤长得更快了

Marry（化名）是一位66岁的美国女性，患有肺腺癌^[1]。虽然她的肺癌在放化疗后一度完全缓解，但在13个月后她的肿瘤复发了。幸运的是，活检显示她的肿瘤PD-L1阳性率高达100%，正好可以使用PD-1抑制剂治疗。

不过Marry在第2次使用PD-1单抗后，病情急转直下，疲劳、恶心、呼吸急促，胸腔里出现大量癌性胸水，还发生了脑转移。好在医生及时终止了Marry的免疫治疗，重新改用化疗，最终控制了病情。

Marry的治疗经过

Marry所经历的，正是免疫治疗的一种严重不良反应——超进展，也就是指肿瘤患者在接受免疫治疗之后，病情非但没有得到控制，反倒加速进展。

研究显示，在接受PD-1单抗治疗的多癌种晚期患者中，9%会死于治疗引起的超进展^[2]，晚期非小细胞肺癌患者中，超进展的发生率甚至能达到18.9%^[3]。

这免疫治疗你说它很多时候无效也就算了，为啥它还能反过来加速肿瘤的生长？在2019年，日本国立癌症研究中心的Hiroyoshi Nishikawa团队破解了其中的原因，这口锅要给免疫系统中起调节作用的调节性T细胞（Treg）^[4]。

Treg细胞的功能

Treg细胞，是一种抑制性的免疫细胞，它的功能跟PD-1信号有一定的相似之处，抑制免疫反应，避免发生自身免疫性疾病。肿瘤也会把Treg招募到肿瘤中，利用其来逃避免疫系统的攻击。研究显示，肿瘤中浸润的Treg较多与预后不良相关^[5]。

Hiroyoshi Nishikawa团队发现，在使用PD-1抑制剂后发生超进展的患者的肿瘤里，Treg细胞变多了。

经过PD-1抑制剂治疗后，超进展的患者Treg细胞增殖能力变强，非超进展患者的变弱

原来，Treg细胞也会表达PD-1分子^[6]，也会受到肿瘤中PD-L1的抑制。使用PD-1抗体后，不但杀伤肿瘤的效应T细胞被松绑了，Treg也被松绑了。而且，这些被松绑的Treg细胞上，另一种免疫检查点CTLA-4的表达也更多，免疫抑制作用更强。

这就使得，一部分患者在使用PD-1抑制剂后，抗肿瘤免疫不但没有增强，反而更弱了，也就造成了肿瘤的超进展。

换句话说，使用PD-1抑制剂后，肿瘤是被抑制还是超进展，要看是PD-1抑制剂的松绑作用，是在杀伤肿瘤的效应T细胞上更强，还是在帮着肿瘤逃避免疫的Treg上更强。

Nishikawa团队更进一步的研究也证实^[7]：

● 如果肿瘤中效应T细胞的PD-1表达水平高，而Treg的PD-1表达水平低，PD-1抑制剂常常有效；

● 而如果肿瘤中效应T细胞的PD-1表达水平低，Treg的PD-1表达水平高，使用PD-1抑制剂就容易无效或者发生超进展。

同时，Nishikawa等人还发现，PD-1抑制剂引起的Treg活化依赖于ZAP-70和Akt分子的磷酸化，通过靶向激酶PI3K阻断这一过程可以降低肿瘤中Treg的数量。或许这能称为改善免疫治疗效果的一个新方法。

---

参考文献：

[1]. Fricke J,Mambetsariev I, Pharaon R, et al. Hyperprogression on immunotherapy withcomplete response to chemotherapy in a NSCLC patient with high PD-L1 and STK11:A case report[J]. Medicine, 2020, 99(46).

[2]. Champiat S, etal. (2017) Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancerpatients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 23:1920–1928.

[3]. Kim C G, Kim KH, Pyo K H, et al. Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade inpatients with non-small-cell lung cancer[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(7):1104-1113.

[4]. Kamada T,Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockadepromote hyperprogression of cancer[J]. Proceedings of the National Academy ofSciences, 2019, 116(20): 9999-10008.

[5]. Adeegbe D O, NishikawaH. Natural and induced T regulatory cells in cancer[J]. Frontiers inimmunology, 2013, 4: 190.

[6]. Zhang B, ChikumaS, Hori S, Fagarasan S, Honjo T (2016) Nonoverlapping roles of PD-1 and FoxP3in maintaining immune tolerance in a novel autoimmune pancreatitis mousemodel. Proc Natl Acad Sci USA 113:8490–8495.

[7]. Kumagai S,Togashi Y, Kamada T, et al. The PD-1 expression balance between effector andregulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockadetherapies[J]. Nature Immunology, 2020, 21(11): 1346-1358.