免疫治疗双子星新辅助治疗降低肿瘤复发风险

是否会复发？这是一个非常难以回答的问题。

我们目前的影像学技术不能看到0.5厘米以下的病灶。所以不能判断一个经过了手术的肺癌患者是否还有残留病灶。唯一的办法是进行辅助化疗，辅助靶向治疗。

对于IB期-IIIA期非小细胞肺癌患者，如果存在EGFR基因突变，则可以使用奥希替尼进行辅助靶向治疗。患者获益非常明显。但是如果不是EGFR基因突变的患者呢？他们如何受益于辅助治疗以降低术后的复发风险。

今天给大家报道一个最新的研究，手术之前使用PD-1或CTLA-4抑制剂可以降低复发风险，改善患者的预后。

以PD-1或CTLA-4为代表的免疫治疗药物革新了肿瘤治疗的现状，因此能否将免疫治疗药物也用到可以手术的病人身上，这个问题其实专家们早就想到了。

但是这与手术之后进行的化疗、靶向治疗不同。如果要用免疫治疗，必须在手术之前用，也就是新辅助治疗。

如果手术之后再使用PD-1类药物，肿瘤病灶就几乎没有了，这个时候也没办法通过PD-1药物松开被肿瘤细胞抑制的免疫T细胞，以达到让免疫细胞识别和记忆肿瘤细胞的目的，以控制复发风险。

发布在国际著名期刊《Nature Medicine》杂志的研究首次证实了术前免疫治疗的益处。这是一项名为NEOSTAR的临床试验，主要是在可以手术的非小细胞肺癌中预先使用PD-1或PD-1联合CTLA-4抑制剂，以评估患者的实际获益情况。在该试验中，联合用药组达到了主要的研究终点。

一项单臂II期临床试验，在2017年6月至2018年11月共招募了44名可手术切除的非小细胞肺癌，临床分期分别从IA期到IIIA不等。受试者的中位年龄为66岁，大多数患者都有吸烟史，23%的患者当前吸烟，59%的患者之前吸烟。

患者在手术之前被随机分配到两组，23名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗治疗。21名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗和一个疗程的伊匹木单抗联合治疗。

图1 PD-1和CTLA-4新辅助治疗肺癌降低复发风险

如上图所示，共计有41名患者完成了计划的免疫治疗，其中37名患者进行了手术治疗。2名患者接受了非手术治疗。

纳武利尤单抗是PD-1抑制剂，而伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂。在本次研究里，一组患者是单药PD-1，另一组患者在PD-1治疗的基础上加上了CTLA-4抑制剂。

结果表明，相比单药PD-1，免疫治疗双子星具有更高比例的主要病理缓解（MRP，也就是手术后切除的肿瘤病灶里活性肿瘤的占比≤10%）。单独使用PD-1的MPR比例为24%，而加上CTLA-4之后的MPR比例为50%，两者相差了一倍。

图2 PD-1联合CTLA-4可以达到更高比例的主要病理缓解

在手术之后切除的病灶里，PD-1和CTLA-4联合治疗后病灶存活的肿瘤细胞中位数为9%，而单药PD-1的活肿瘤细胞中位数为50%，这个差距稍微有点大。

最为重要的是，组合疗法显示出比单一疗法更好的病理完全缓解率（CPR，术后病灶里没有发现活的肿瘤细胞），两种用药组合的CPR比例分别是38%和10%。

在联合疗法治疗的肿瘤中，发现了有较高的免疫细胞浸润。包括大量的CD3+，CD8+免疫细胞。从上面这些数据来看，如果是仅仅加上那么一个疗程的CTLA-4抑制剂，当然要选择联合用药。

尽管对治疗应答比较好的患者有较高的PD-L1表达，但在无PD-L1表达的肿瘤里也发现了治疗应答。也就是不管PD-L1表达如何，其实都可以使用这种组合用药。

如果仅仅通过手术治疗，大约有50%以上的局部非小细胞肺癌患者会复发。手术之后进行辅助化疗只是稍微改善总生存率，但是化疗的毒副反应也不低，患者生活质量受到了严重影响。

在这一研究里，免疫治疗的双子星PD-1和CTLA-4抑制剂达到了治疗目的，可以诱导更高比例的病理反应，并触发了对肿瘤细胞的免疫记忆。这将降低更多早期非小细胞肺癌患者的复发风险。

据悉，NEOSTAR试验将会在近期进行PD-1与CTLA-4与化疗联合的临床试验，在手术之前如果将免疫治疗药物双子星加上化疗，会不会再次显著增加对肿瘤病灶的攻击、免疫记忆。

但我们等到这个试验的结果的时候，可能会需要很久。

这个临床研究结果的公布证实了在手术之前使用免疫治疗药物是可行的。如果条件可以，最好是PD-1和CTLA-4联合用药（仅仅需要CTLA-4联合一个疗程即可）。

参考文献

Weissferdt, A. et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat Med (2021).