四项免疫治疗长期随访数据背后的秘密

免疫治疗是近年来肿瘤的新兴疗法，针对程序性死亡受体（PD-1）及其配体（PD-L1）通路的免疫检查点抑制剂，对包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种实体瘤患者均有很好的疗效，可谓大放异彩。

K药，O药，T药，I药，……，各类以大写字母简写的药物，成为研究者、医生和患者每天讨论的热门话题。免疫治疗，显然已经深入人心。

抗PD-1/PD-L1免疫治疗能获批用于临床，离不开大型III期疗效确证性临床试验的优秀数据。这其中，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等至关重要。作为判断临床预后最为客观的指标，OS的表现倍受关注。

一提到免疫治疗的生存曲线，我们印象最深刻的仿佛就是“拖尾现象”这个词了。没错，“拖尾”代表免疫治疗获益持久，代表生存无限的延伸和疾病的慢性化可能。

说到这，免疫治疗是否真的能使肺癌慢性化？对不同PD-L1表达的患者，接受这一通路抑制剂后的临床转归是否有别？

在刚刚举办的2020年世界肺癌大会（WCLC）上，研究人员公布了四项免疫治疗重磅研究的长期随访更新数据（表1）。生存曲线是否继续“拖尾”？NSCLC慢性化是否实现？相信看完癌度这篇推文，大家心里就有了答案。

表1  2020WCLC四项免疫长期生存随访概要

KEYNOTE-010，K药用于经治NSCLC^[1]

对经治NSCLC，随访5年时，帕博利珠单抗（K药）单药组仍较化疗组具有显著的OS获益；且无论PD-L1表达的肿瘤比例评分（TPS）如何，均是如此（图1）：

PD-L1 TPS≥50%者：5年OS率25.0% vs 8.2%，死亡风险降低45%；

PD-L1 TPS≥1%者：5年OS率 15.6% vs 6.5%，死亡风险降低30%。

当然，PD-L1表达较高者，获益更明显：治疗5年时，仍有1/4患者存活，这些患者实现了长生存目标，由于曲线还是趋于水平，他们或能取得更久的生存。

图1  KEYNOTE-010最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达）

对PFS，K药也完胜化疗。这些结果表明，对于一线治疗失败的NSCLC，后线治疗选择K药较化疗更有优势，特别是PD-L1表达高的群体。

KEYNOTE-189，K药联合化疗用于初治非鳞NSCLC^[2]

这项研究探讨的策略是K药联合化疗一线用于非鳞NSCLC。两组的中位OS相差1年（22月 vs 10.6月），K药组较对照组死亡风险下降40%。此外，无论PD-L1表达，与对照组（安慰剂联合化疗）相比， K药组的OS均有优势（图2）：

PD-L1 TPS≥50%者：3年OS 43.7% vs 30.0%，死亡风险降低29%；

PD-L1 TPS 1-49%者：3年OS率 28.3% vs 17.2%，死亡风险降低34%；

PD-L1 TPS＜1%者：3年OS率23.3% vs 5.3%，死亡风险降低48%；

图2  KEYNOTE-189最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达）

对共同主要研究终点PFS，趋势同样适用。这表明，对初治的晚期非鳞NSCLC，无论其PD-L1表达状况如何，在标准姑息化疗基础上联合K药均能现在改善预后。值得注意的是，PD-L1表达较高群体，在接受化疗或化疗联合免疫治疗后，预后要优于PD-L1相对低表达的群体。

KEYNOTE-042，K药用于初治NSCLC ^[3]

那么撇开化疗，K单药的效果如何？KEYNOTE-042是K药比对标准化疗在一线NSCLC中使用的研究，其3年随访更新数据表明，K药较化疗有优势（图3）：

PD-L1 TPS≥50%者：3年OS率20.0% vs 12.2%，死亡风险降低32%；

PD-L1 TPS≥20%者：3年OS率 18.0% vs 13.0%，死亡风险降低25%；

PD-L1 TPS≥1%者：3年OS率16.4% vs 12.1%，死亡风险降低20%。

图3  KEYNOTE-042最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达）

在无驱动基因突变的晚期NSCLC中，与标准化疗相比，接受K药的OS更好；虽然PD-L1表达不同的群体均有OS获益，但PD-L1高表达群体获益更明显。这提示，K药一线用于无驱动基因突变的NSCLC，是一种可行的策略。

IMpower110，T药用于初治NSCLC^[4]

看完了K药数据，我们再来看一款PD-L1抑制剂—阿替利珠单抗（T药）。PD-L1高表达群体中，在中期分析时，T药较对照组（化疗）已显示出7.1月的中位OS差异（图4左）；本次更新数据中，该趋势不变，T药获益持久（图4右）。

图4  IMpower110研究OS的中期分析（左）和更新分析（右）数据（PD-L1高表达群体）

本次OS更新数据仅体现了PD-L1高表达群体中的分析结果，但PFS数据在PD-L1高表达群体和任一表达群体中，均支持T药获益更明显。这表明，对无驱动基因突变的晚期NSCLC，一线采用T药治疗较标准化疗更好。

WCLC更新的四项免疫治疗长生存随访数据非常重要，在更长时间内观察免疫治疗的生存结局，与先前趋势一致，使结果和结论更加坚实可信。

结合PD-L1分层数据，我们看到，PD-L1表达更高，OS或PFS获益呈更加明显的趋势，因此PD-L1高表达群体可能是抗PD-1/PD-L1免疫治疗的最佳获益对象。但对PD-L1低表达群体，免疫治疗仍有长生存获益，这也很重要，即当临床不能获取足够样本进行PD-L1表达检测时，由于免疫治疗获益的广泛性，仍可考虑一线使用免疫治疗方案。

参考文献