寄予厚望的PD-L1/TGF-β双抗试验终止，“二代PD-1”路在何方？

文. 许柯

近日，德国默克宣布终止PD-L1/TGF-β双抗Bintrafusp alfa(M7824)的肺癌三期临床研究（INTR@PIDLung 037）。研究人员在对中期数据进行分析后认为M7824无法击败K药，因此决定提前终止该试验。

2018年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上默克公司的一款在研新药M7824备受瞩目。

根据当时的研究，在非小细胞肺癌患者群体中，M7824取得了良好的治疗效果：给药剂量为500mg，PD-L1+总体缓解率（ORR）为22.6%，PD-L1高表达患者ORR为33.3%。给药剂量为1200mg时，PD-L1+总体缓解率达到了40.7%，而在PD-L1高表达患者中，总体缓解率（ORR）则高达71.4%！

并且在动物实验中，M7824的有效率更是达到了惊人的100%。在乳腺癌小鼠模型中长达218天的治疗期，M7824治疗组的小鼠无一死亡，相比较对照组21天的生存中位数，M7824生存曲线数据很好，并且在治疗期间成功的控制住了肿瘤的体积。

为什么M7824能一问世便如此惊艳呢？除了良好的治疗效果还要归功于其独特的药物设计。

原来M7824相当于是PD-1的升级增强版，它可以同时拮抗TGF-β与PD-L1，相当于同时作用PD-1和TGF-β两个靶点。两个靶点同时起效又具有协同作用，能大幅提高治疗的有效率。此外，TGF-β或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。

因此，M7824也被称为二代PD-1。

此时的M7824可谓是风光无两，不仅成为了医药界集体关注的新宠，也成了患者翘首以盼的福音。

顺理成章的M7824也就开始了全方位地发展，在结直肠癌、胃癌、HPV阳性肿瘤、肺癌等多种领域都展开了相应的研究。

去年4月，从JTO杂志上公布的临床研究结果来看，M7824的研究结果似乎还是符合预期的。

此次在JTO上更新的试验数据是基于NCT02517398Ⅰ期临床试验，该研究旨在探索M7824在晚期NSCLC二线治疗临床疗效。

试验共纳入了80例既往铂类化疗进展的晚期非小细胞肺癌患者。受试者按1:1随机接受500mg或1200mg（Ⅱ期临床推荐剂量）的M7824治疗。PDL1表达检测为，72.5%为PDL1阳性，16.3%为PDL1高表达（≥80%）。78.8%的患者既往接受过一线治疗，其余接受过二线及以上治疗方案。

在总人群中，客观缓解率（ORR）为21.3%，疾病控制率（DCR）为40%，中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月。

总人群的中位无进展生存期（PFS）为1.6个月，500mg及1200mg组的PFS分别为1.4个月和2.7个月。

总人群的中位总生存期（OS）为13.6个月，500mg/1200mg组的OS分别为10.9个月和15.6个月。

值得一提的是在1200 mg剂量下，PD-L1阳性患者客观缓解率达到37.0%，而对于PD-L1高表达的患者的客观缓解率高达85.7%。

从2020年CSCO大会上更新的数据来看，M7824的有效率与生存时间都要显著优于一代的PD-1。

ITT总人群ORR为23.8%，中位DOR为15.3个月，84.2%患者缓解持续时间超过半年，67.7%的患者缓解持续时间超过1年，呈现有效患者长期起效的优势。1200mg组ORR为27.5%，比初期数据更为显著；中位DOR为18.0个月，72.7%的患者疗效持续超过半年，63.6%的患者疗效持续超过1年。

1200mg组，ITT人群的中位OS 为17.1个月，PD-L1阴性（<1%）患者中位OS为12.2个月，PD-L1阳性患者中位OS为21.7个月。

在2020年ESMO大会上公布的研究数据显示，40位患者接受了1200 mgM7824治疗的非小细胞肺癌患者，经过3年的随访，12、24和36个月的OS率分别为66.2%，39.7%和23.2%。PD-L1阳性患者的36个月OS率为33.6%，PD-L1高表达患者为66.7%。

然而，这栋我们亲眼看着一点点矗立起来的大楼又在我们的注视下坍塌了。曾经各种优异的数据就如同美丽的泡沫般一触就破。留给我们的只剩无尽的惋惜。

从惊艳的问世，到后续不断更迭的亮眼表现，再到如今肺癌研究的提前落幕，M7824是不是真的被我们高估了呢？为什么前期的顺风顺水试验突然就宣告终止？那些还在进行的M7824其他适应症的研究前途又是否光明呢？

关于M7824的种种疑问我们很难去找到答案。美梦破灭的背后是我们对二代PD-1操之过急了吗？

但眼看着靶向药一代代的更迭，更好的疗效，处理前代的耐药，这些我们真的也想在免疫治疗上看到。

希望默克公司能从失败中吸取教训，尽快发现失败的原因，在其他适应症上能给出好的结果。

总之，此次M7824肺癌试验的终止既是给我们泼了盆冷水也是给我们上了一课：并不是所有的“神药”最后都能取得好的结果，只有审批上市才是评判它安全可靠的真正标准，不然期望有多大最后失望就有多大。

参考文献：

[1] 《Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β.》

[2] http://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1287

[3] Luis Paz-Ares et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in second line treatment of patients with non-small cell lung cancer: results from an expansion

[4] cohort of a phase 1 trial. Journal of Thoracic Oncology. 2020

[5] Batlle E, Massagué J. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):924-940. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.024. PMID: 30995507; PMCID: PMC7507121.

[6] Chen W, Ten Dijke P. Immunoregulation by members of the TGFβ superfamily. Nat Rev Immunol. 2016 Nov 25;16(12):723-740. doi: 10.1038/nri.2016.112. PMID: 27885276.