免疫治疗也有脾气，有些患者不适合使用

毫无疑问，如日中天的免疫治疗成了晚期癌症临床治疗的香饽饽，自从PD-1/L1抑制剂上市后，已经惠及无数患者，安全性和有效性得到医生和患者的一致肯定，可称“抗癌神药“。

 

但”神药“也有自己的脾气，并不是适用于所有的患者。

 

1

EGFR突变的患者

 

对于晚期肺癌患者来说，如果存在EGFR-TKI敏感突变也算是不幸中的万幸，可以吃靶向药，可选择的靶向药物多，疗效好，还不用承受化疗带来的痛苦，但对于这类患者来说，其首选全身治疗方案是靶向治疗，而不是免疫治疗，使用免疫治疗反而可能无效。研究表明，EGFR突变的患者，哪怕PD-L1表达很高（≥50%），使用免疫治疗效果仍然不佳。多项临床均表明，EGFR野生型患者使用免疫治疗相对多西他赛化疗，HR（hazard ratio，风险比）值均处于0.6~0.8之间，而对于EGFR突变型的患者使用免疫治疗，HR值则处于1附近，可见免疫治疗在EGFR突变的肺癌人群中相对多西他赛的化疗是没有优势的，在少数情况下甚至会导致超进展的发生，这类患者在选择免疫治疗时需谨慎。

 

图1. EGFR突变与否免疫治疗疗效对比（图片来源4）

 

2

MDM2/4基因扩增的患者

 

对于MDM2/4基因扩增的患者，使用免疫治疗就不仅仅是效果不好或者无效的问题了，这类患者使用免疫治疗可能会导致肿瘤超进展的发生。一项案例研究报告了6例携带MDM2/4扩增的晚期癌症患者，经PD-1/L1抑制剂治疗后，无一例外均没有明显效果，其中4例更是出现肿瘤超进展，病情在使用免疫治疗后加速恶化。虽然肿瘤超进展的发生机制现阶段还未能完全研究清楚，但为了安全和保险，携带MDM2/4基因扩增的患者应尽量避免使用免疫治疗。

 

图2. MDM2扩增的患者使用免疫治疗后肿瘤生长加速（图片来源2）

 

3

STK11基因突变

 

STK11基因突变在肺腺癌中出现的频率约为16%，比ALK、BRAF、MET等常见驱动基因突变的频率都要高，研究表明，STK11突变的肺腺癌患者代表着一个特殊肺癌亚群，这类患者通常KRAS突变比例较高，且重度吸烟比例较高，但对免疫治疗敏感性较低。通常情况下KRAS突变、吸烟的肺癌患者，免疫治疗往往相对效果较好，但如果伴随STK11基因突变，则意味着免疫治疗效果不好。一项最新大规模回顾性综合研究结果表明，使用免疫治疗后，STK11野生型的晚期肺癌患者中位OS为13个月，而STK11突变型的患者中位OS仅有6个月，不到前者的一半。

 

图3. STK11基因突变导致免疫治疗疗效降低（图片来源3）

 

4

PTEN基因失活突变

 

PTEN是PI3K信号通路的抑制分子，PTEN的缺失或失活突变会导致PI3K通路的过度激活，不少研究表明，PTEN的缺失/失活突变也会导致免疫治疗的耐药。一项黑色素瘤免疫治疗研究中包含39例患者，其中10例PTEN表达缺失的患者中7例出现肿瘤病灶增大，疾病进展比例远高于PTEN表达的患者（图4）。

 

图片4. PTEN缺失/失活突变更容易导致免疫治疗失效（图片来源5）

 

除了以上提到的基因，B2M、JAK1/2、KEAP1、NFE2L2等基因的突变及当前临床应用较广泛的PD-L1表达低、TMB值低等也都和免疫治疗的疗效降低相关，在使用免疫治疗前还是很有必要通过大panel检测这些基因的突变状态及分子标志物的状态，综合考量判断，将免疫治疗的潜在风险降至最低。另外免疫治疗药物有很多种，不同的药物获批适用的的癌种也不相同，有些药物在部分癌种甚至无效，临床应用免疫治疗需遵循循证医学原则，不应盲目用药。

 

免疫治疗虽然好，但如何将免疫治疗用好仍是一个难题，用药不当非但不会减缓病情，反而会加快病情进展。过去的经验和教训告诉我们，临床使用免疫治疗当谨慎，治疗初期紧密的临床随访和定期的监测不可忽视。

 

 

“以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士”

 

参考文献：

[1]. B C K L A , B J M , C S L A , et al.Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-AMeta-Analysis.[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 12( 2):403-407.

[2]. Kato S , Goodman A M , Walavalkar V, et al. Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic AlterationsAssociated with Accelerated Growth Rate[J]. Clinical Cancer Research,2017:clincanres.3133.2016.

[3]. Haiyong W, Jun G, Xiaoling S, et al.Less immune cell infiltration and worse prognosis after immunotherapy forpatients with lung adenocarcinoma who harbored STK11 mutation. IntImmunopharmacol[J], 2020 Jul;84:106574.

[4]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5838598/

[5]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645196/

 

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