近些年来，晚期癌症治疗方案日新月异，各种新的治疗手段层出不穷，而免疫治疗更是其中的代表。免疫治疗通过激活人体自身免疫系统，而达到清除杀伤肿瘤细胞的目的，已成为晚期癌症治疗的新方向。
但是“是药三分毒”，免疫治疗也不能例外，其毒副作用也不能被忽视，美国国立综合癌症网络NCCN为此专门定制发布《免疫检查点抑制剂相关毒副作用管理指南》。本文主要介绍免疫检查点（PD-1/L1）抑制剂的毒副作用。
PD-1/L1抑制剂为何会有毒副作用呢？PD-1/L1抑制剂之所以能起到抗肿瘤的作用，是因为它能激活免疫系统针对癌细胞的免疫反应，从而达到清除癌细胞的效果。但在这个过程中，不可避免地会激活一些针对正常细胞的免疫反应，对少数正常细胞造成伤害，这就导致了毒副作用的产生，类似于“自身免疫性疾病”。
但相比化疗和不少多靶点靶向药，PD-1/L1抑制剂的毒副作用还是相对较弱。由于免疫治疗的原理和化疗存在本质不同，它们的毒副作用也不完全一样，比如使用免疫治疗的患者并不会掉头发。常见的免疫治疗相关毒副作用（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）包括皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、内分泌毒性、肺部毒性。
皮肤毒性最常见的免疫相关毒副作用，约1/3患者都会出现，但一般都比较轻微，较少出现严重皮肤毒性的情况。皮肤毒性临床上主要体现为皮疹和瘙痒，而牛皮癣、苔藓病之类也可能发生，这些症状一旦发生，都应向医生反馈。
胃肠道毒性也是较为常见的免疫治疗毒副作用，约1/5的患者会出现，其中腹泻最常见，其它的胃肠道毒性临床表型包括腹痛、里急后重、痉挛、血便等。根据排便次数多少分为轻度（少于4次）、中度（4~6次）、重度（大于6次），一般情况下均为轻度腹泻，但需要同时警惕其它消化道并发症，如结肠炎、结肠溃疡等。在出现胃肠道毒性时，无论轻重，都需要密切监测，一旦恶化必须考虑暂时停药甚至永久停药，并配合对症治疗缓解毒副作用。
肝脏毒性是一种免疫治疗比较经典的毒副作用，发生率在5%~15%，临床表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，而胆红素不升高，通常在接受免疫治疗后6~14周出现。肝脏毒性以转氨酶升高的倍数作为评判标准，小于3倍为轻度，3~5倍为中度，5倍以上为重度。由于患者本身并不一定能感受到肝脏毒性，密切的临床监测很重要，一旦出现中度以上肝脏毒性，需要立即停药接受肝功能恢复治疗，在出现重度肝脏毒性时，甚至需要永久停药。
图2. 免疫治疗毒副作用分布，图片来源3
内分泌毒性主要体现在一些内分泌腺的功能异常，主要为甲状腺功能减退，其它临床内分泌毒性包括：甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、垂体功能减退等。甲状腺功能减退主要体现在促甲状腺激素（TSH）升高，游离甲状腺素正常或降低，按照TSH水平分为，轻度（TSH<10 mlU/L），中度（TSH>10mlU/L），重度（日常生活能力受到干扰）。对于出现中度、重度内分泌毒性的患者，应当暂停治疗，并可考虑对症治疗，直至各项指标退到基线水平。
最常见的肺部毒性是肺炎。在免疫治疗药物单药治疗时，肺炎发生率不高，发生严重肺炎的比例不到1%，但是在免疫和其它药物联合治疗时，肺炎的发生率会增加。肺炎临床表现为弥漫性或局灶性实质炎症（CT为毛玻璃样阴影）。根据患者的症状及肺炎范围，肺炎可分为轻度（无症状，<25%的肺实质）、中度（出现呼吸短促/咳嗽/胸痛/发热等症状）、重度（症状严重影响生活，>50%的肺实质）。肺炎一旦出现，就应考虑停药，以避免肺炎的恶化，直到肺部影像的改善。对于重度肺炎，甚至需要考虑永久停药。
除了以上这些，还有其它相对较为少见的毒副作用，如：神经、眼部、心脏、肾脏、血液等身体组织也可能会由于免疫治疗出现功能异常。控制和避免毒副作用的关键是加强临床监控和检查，在毒副作用还没上升到严重级别时就及时停药，并配合其它治疗手段减轻症状。免疫治疗的毒副作用虽然发生率相对较低，但也不能掉以轻心，控制好毒副作用是杀灭肿瘤细胞治好癌症的前提。
“以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士”
参考文献：
[1]. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced NonsquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:1627-1639
[2]. Immune-RelatedAdverse Events Associated with ImmuneCheckpoint Blockade. N Engl J Med 2018;378:158-168
[3]. https://zhuanlan.zhihu.com/p/66344581
CN-68901
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