爆发进展！使用PD1后42天死亡，具有这个蛋白缺陷的患者使用免疫要慎重！

5%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中检测到SMARCA4突变。SMARCA4是一个催化亚基，在基因的转录、分化和DNA修复中发挥重要作用。免疫检查点抑制剂对SMARCA4突变型小细胞肺癌有一定作用，但近期有新的病例报道表明，SMARCA4缺陷型小细胞肺癌在接受免疫检查点抑制剂治疗后，有发生超进展的可能。

患者，男，35岁，有吸烟史（每年22.5包）。因面部水肿及持续性干咳入院。就诊后进行了系列相关检查。胸部高密度分层CT显示右肺门肿块，位于右肺上叶，伴胸膜播散，多发性肺门、气管旁及隆突下淋巴结病变。胸部CT正电子发射断层显示阳性积聚(最大标准摄取值= 14.3)，多发骨(颅骨、骶骨和右髋臼)高摄取病灶。对患者进行右侧肺肿瘤支气管镜引导下病理活检显示增生小而圆的细胞，有明显的核仁和较大的核，呈片状、巢状或索状，有坏死的病灶。免疫组化果显示，肿瘤细胞的甲状腺转录因子-1、细胞角蛋白标记和突触素，染色颗粒蛋白A 、CD56 、睾丸核蛋白和SMARCA4阴性(图1)。PD-L1蛋白表达为1%-24%。基因检测未发现EGFR、ALK或ROS1的突变或重排。最终诊断：考虑为广泛期小细胞肺癌，多发骨转移。

图1支气管活检的组织病理学表现

确诊后，患者接受了顺铂+依托泊苷联合化疗2周期，但肺部病变加重，临床判定该联合化疗方案无效。考虑到患者SCLC的非典型病理和临床特点，二线治疗采用NSCLC方案，即卡铂联合紫杉醇。经卡铂联合紫杉醇化疗和姑息性放疗(右上叶:30 Gy/10 fr，右髂:30 Gy/10 fr)两个周期后，放疗部位有反应。然而，仍有明显的多发性新骨转移。后患者接受了PD1单抗的治疗。在开始治疗一周后，患者出现发热(38-39C)并伴有右胸疼痛。在免疫用药第15天行胸部HRCT示右肺胸腔积液明显增加，肿瘤在胸壁内扩散(图2)。科室综合讨论判定为免疫引起的超进展。患者的ECOG状态评分迅速从1降至3，以卧床为主。后医生迅速为患者更换了治疗方案，采用多西紫杉醇和雷莫卢单抗的治疗。但是肿瘤进展还是不可控，在使用多西紫杉醇和雷莫卢单抗27天后病人死于呼吸衰竭。

图2   PD1治疗前（A）和治疗后(B）胸部CT显示快速的胸腔积液增多和扩散

超进展是我们在临床使用免疫治疗中尤为担心的一种现象，是指患者在使用免疫治疗后，不仅无效，还由于各种机制出现疾病的加速进展，肿瘤生长率(TGR)超过50%。本案例中的肺癌患者在含铂双药化疗一线二线无效的情况下，考虑到PDL1的表达阳性，采用了单药PD1的治疗。改换PD1治疗后却引发了肿瘤体积和速度上的快速进展，导致后续治疗无法控制而诱发死亡，治疗前和治疗期间的TGR和每月的变化为496%，是经典的超进展类型。超进展目前具体病因和发病机制尚不清楚。但据报道可能与效应T细胞/记忆T细胞和耗竭T细胞亚型的较低频率有关。因此对于超进展的人群筛选非常重要。除了该案例中除了SMARCA4蛋白缺乏外，目前还有哪些基因能引起超进展的发生。下面为大家盘点一下。

在2019年ASCO中，报道了一项小型研究结果。在20例患者中，其中5例患者出现了超进展，我们采用免疫组化、FISH、NGS去检测这些患者的基因表型。所有5例病例均通过 FISH 分析显示 Mdm2 扩增；NGS 分析显示, 1 例HPD患者 MDM2 扩增, 4 例患者CDKN2A/B缺失，1例表现为免疫组化可见的1-50%的MDM2蛋白的局灶性过表达，5例中4例出现了CDKN2A/B基因的缺失。无一例非超进展患者IHC分析出现MDM2基因或蛋白的扩增，也无一例非超进展患者NGS 分析发现 MDM2 和/或 cdkn2a基因改变。该研究表明：CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变与免疫超进展密切相关。由于超进展的发生机制尚不清楚, 需要更多的数据来更好地了解这些基因组改变与免疫超进展之间的联系。摘要原文如下：

参考文献：

Hyper-progressive disease after immune checkpoint