一位外地的患者，EGFR耐药，年前咨询我，嘱咐他做新病灶的穿刺活检。
因其存在rb1和tp53突变，我一度认为它是出现了小细胞肺癌的转化。结果穿刺结果显示，依然是非小细胞肺癌，nse也没有升高，否定了我之前的判断。
穿刺标本的基因检测提示新出现的比较有意义的突变有PI3KCA的 E545K突变和ret的 g568s突变（图1）。
那么pik3ca的突变，虽然在EGFR靶向药的耐药患者中有存在，但既往相关的研究并不认为它是耐药的主要原因。因为共突变患者，他们的治疗反应率与没有突变的基本一致。当然，这不是绝对，只是我判断这个患者大概率的突变不是因为pi3kca所引起。
那这个ret 突变呢？它又不是我们常规认为的可以被靶向药物治疗的融合突变，也不是甲状腺髓样癌中间常见的m918t这种体细胞突变。那么它到底有没有意义呢？
结合我之前对于rer蛋白的一些认识，又查了一些资料，尤其是图4的这篇文章，我个人认为这个突变很可能就是这个患者EGFR药物耐药的主要原因。
这个位点的突变，2022年的时候，被日本的学者命名为钙结合消融突变。具体一点说就是 RET 的钙调蛋白样基序 (CaLM) 中氨基酸被突变替换后，减少了 Ca2 + 与其周围残基之间的相互作用，并诱导含有 CaLM 的富含 RET 半胱氨酸结构域的构象失真。这会导致二硫键形成介导的同源二聚化引起 RET 激酶的配体非依赖性组成型激活。简单的说，就是这个位置的突变，很不幸是一个强致癌突变。幸运的是现有的一些靶向药可以抑制这一种突变的下游信号激活，也就是意味着这样的突变患者有可能会得益于现有的靶向药。
并且，RET-CaLM 突变存在于多种类型的癌症中，如肺癌、结直肠癌、中枢神经系统癌和血液系统肿瘤。
因此，CaLM 突变应该被添加到 RET 有临床意义突变的列表中，扩大可能受益于 RET-TKI 治疗的癌症患者群体。
一点心得体会，跟大家分享一下。但不幸的是，这些靶向药很贵，很多出现这种突变的病人多半是用不起的。
不过希望在明天，因为这些药价只会越来越便宜，大家加油吧。
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