这是西班牙马德里一家医院报道的病例非常精彩。
患者是一位从不吸烟的52岁妇女，因癫痫发作被送到急诊就医。多发性脑转移瘤(> 20) ，位于幕上和幕下，其中至少5例表现为出血和严重水肿。胸部X光检查可见右下叶肿块，CT扫描示肿块长径 6.8 cm，伴有多个肺门和双侧纵隔淋巴结，大者可达5.0 cm。支气管镜活检证实浸润性小细胞癌。IHC: CK7, TTF-1、cgA、Syn和 cd56呈阳性，CD45, napsinA 和 p40呈阴性。Ki67 90% 。PD-L1肿瘤细胞表达阴性。
一线：阿替利珠单抗、卡铂和依托泊苷的全身治疗，无效，60天 PD。进一步的二线拓扑替康和随后的紫杉醇 + 吉西他滨也没有任何肿瘤反应。
SCLC 在多个淋巴结区域(锁骨上、腋窝、腹膜后)进展，伴有大量肝转移、腹膜、胰腺、肾脏、皮肤、骨骼和肌肉转移。此时，在初步诊断为癌症后仅6个月，患者转为最佳支持治疗，持续吸氧，大剂量阿片类药物止痛，嗜睡，左侧偏瘫。ECOG 为4。最后的实验室检查包括血红蛋白8.7 g/dL (范围12-16) ，ALT 71 u/l (范围5-31) ，GGT 349 u/l (范围6.40) ，碱性磷酸酶152 u/l (范围35-105) ，LDH 1246 u/l (范围135-214) 。
这个时候，马德里的医生给这个患者做了一次NGS检测。结果发现 RET 原癌基因(NM _ 020975.6: c. 1889G > a，p.C630Y)中存在致病性错义变体，其等位基因频率为27.4% (覆盖率5,296 ×)。此外，在 IDH2(c. 435dup，p.T146Dfs * 126，vaf: 22%) ，MET (c. 749T > g，p.V250G，vaf: 28%)和 mTOR (c. 6473C > t，p.P2158L，va f: 28%)上均有突变。TP53和 rb1状态分别为野生型和未确定。还发现种系 chek2杂合突变(c. 470T > c，p.I157T)。
分析后考虑主驱动突变还是ret突变，于是塞普替尼160毫克，bid。这是一种超说明书，超适应症和超指南的使用。这种情况在国内，肯定是一告一个准的。
患者仅在治疗开始后24小时，症状就改善，在 < 5天内多处皮肤和肌肉转移瘤明显缩小。治疗2个月后的全身 CT 和脑部扫描证实各肿瘤反应明显，包括多发性脑转移，脑水肿完全消退。疗效对比见图1。
实验室水平恢复到正常范围。现在生活能自理，一般情况好。药物用下来毒性轻，治疗在6个月后仍在进行，没有任何中断或剂量减少。治疗流程见图2。
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这个病人让我想起了我们科几年前一例用恩沙替尼治疗晚期昏迷肺鳞癌病人的病例（后来我们这部分工作被报道在中国肺癌杂志上）。
图3和图4是塞普替尼这个药物说明书中的适应症， Ret融合突变的非小细胞肺癌和甲状腺癌， Ret突变的甲状腺髓样癌。所以按一些法规，我们是不能给患者用这个药的。但实际上如果真的墨守常规，这个病人现在可能就不在了。那么吃透致病机制，在对分子病理学的深刻理解上大胆冒险，就是我们肿瘤科医生应该做的工作。
以后这个病例提示两个关键点。首先，它表明即使是 SCLC ，致癌 RET 突变也可能存在，并且这种点突变（而不止是融合突变）也是用选择性 RET tki 如 selpercatinib 或 普拉替尼治疗的靶点。其次，所有从未吸烟或吸烟暴露有限(一生 < 100支香烟)的肺癌患者，无论组织学如何，包括 SCLC，都应进行全面的分子谱病理分析，以确定潜在的致癌驱动突变。
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