药效因人而异，谁在“捣鬼”？《细胞》研究揭秘肠道菌群影响数十种药物的活性和毒性

顶尖学术期刊《细胞》上，最近刊登了一项来自美国普林斯顿大学的研究。论文中，科学家们评估了数百种常用药物，发现不同人的肠道菌群会对吃下去的药物造成不同的影响，有时会改变药物的活性，甚至使之产生毒性。这一结果为我们解释了为什么服用同样的药物，不同患者之间常会有“个体差异”。

目前，研究人员开发了一种系统方法来评估肠道菌群对药物的影响，希望能切实帮助开发疗效更好、不良反应更少的个体化药物。

研究作者在论文中解释说，大多数药物是口服的，然后在小肠或大肠被吸收，进入循环系统。近年来，有一些研究表明，单个肠道菌种会代谢某些口服药物。

不过，人类的肠道是数百种细菌的家园。每个人的肠道菌群由哪些种类的细菌组成，不同细菌占的比例各有多少，人与人之间有很大的差别。因此，“光是研究某一种细菌，还无法比较个体之间肠道菌群对药物的代谢有什么不同。”负责这项研究的Mohamed Donia教授说道，“我们需要从整个肠道菌群的角度进行研究。”

为此，研究小组决定开发一套系统方案，结合微生物菌群培养、小分子结构分析、定量代谢组学等方法，分四步评估人类肠道菌群代谢口服药物的能力。

▲本研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

作为第一步，研究人员从志愿者那里收集了21份粪便样本。对细菌种类进行分类的结果显示，每个志愿者的肠道内都有一套独特的菌群。研究人员利用他们开发的培养系统，让这些个体化菌群大部分成功地在实验室中生长起来。 

随后，利用培养的菌群，研究人员测试了575种已获FDA批准上市的药物，查看哪些药物在经菌群代谢后，会有化学修饰的改变。

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鉴定结果让他们发现了57个被肠道菌群改变的例子。这些改变包括将药物转变为不活跃的状态，意味着可能降低药物功效；有的则将药物分子转化为有毒的形式，意味着可能引起不良反应。其中有一些经过菌群代谢的产物与已知的药物不良反应有关，还有一些微生物代谢产物则是首次发现。

从分析结果还可以看出，对于特定药物，来自有些志愿者的菌群产生的影响不大，来自另一些人的菌群却有显著影响。这表明，细菌群落而不仅仅是单一细菌物种，对药物代谢十分重要。

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证明了这一点后，研究人员没有停步，以几种化疗药物为例，进一步挖掘药物分子是怎么被肠道菌群改变的。为此，他们追踪了特定的细菌种类，以及这些细菌中带来化学转变的特定基因，比如表达某些酶的基因。而利用这种方法发现的肠道菌群衍生的代谢反应，最终在小鼠模型中得到了重现。这也为将来在药物开发中评估肠道菌群的影响打下基础。

这项研究的共同第一作者Jaime Lopez说，“菌群中的细菌相互帮助，相互影响各自的酶特性。如果不在菌群中研究这个问题，就永远捕捉不到这一点。”

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研究人员希望通过这套系统方法，带来更好的药物开发和个体化治疗方案。例如，可以在药物开发的早期阶段帮助识别潜在的药物-微生物组相互作用，从而改变药物的制剂；也可以在临床试验中更好地分析药物的活性和毒性；临床用药时，针对不同患者的肠道菌群开发个体化治疗的用药方案，在预测到不良反应时建议改变治疗策略等。

 

随着我们对肠道菌群的了解越来越深，未来或许医生能为每个患者因“菌”而异提供更好的疗法。

参考资料

[1] Bahar javdan et al., (2020) Personalized Mapping of Drug Metabolism by the Human Gut Microbiome. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.001

[2] Study investigates potential for gut microbiome to alter drug safety and efficacy. Retrieved June 15, 2020, from https://www.princeton.edu/news/2020/06/10/study-investigates-potential-gut-microbiome-alter-drug-safety-and-efficacy