“你是叛徒！”“这回？这回我又叛变了？”
每次看到好好的免疫细胞被癌细胞拐成帮凶，奇点糕都会恨铁不成钢地代入上面的经典对白……然而科研进展看多了，总有种免疫细胞一大半都是内鬼的错觉。
巨噬细胞、成纤维细胞甚至是血小板，统统都被奇点糕的小本子记到过“帮凶”那一栏。就连《工作细胞》里无比可靠的宠妻狂魔“白哥”中性粒细胞，现实中也可能会被策反，攻击奋战的T细胞，简直是背刺无处不在啊。
为什么明明写的是免疫细胞，奇点糕脑海里却总想到一本小说……
（图片来源：NIH）
而今天《自然》上发表的一篇最新论文，又揭开了中性粒细胞，死了都能为癌作伥的一面：中山大学宋尔卫院士团队发现，中性粒细胞的一种特殊死亡方式——胞外诱捕网（NET），竟然会成为癌症向肝、肺等器官转移的关键机制！
具体来说，血液中来自NET的DNA成分（NET-DNA），会被癌细胞表面一个名为CCDC25的受体识别，两者结合就相当于给癌细胞释放了导航指令，把它们吸引到肝脏，形成远处转移灶。
而临床上的乳腺癌和结肠癌患者数据也显示，肝脏周围NET较多，与癌症更容易肝转移有关，患者癌细胞的CCDC25受体表达水平高，也与预后较差直接挂钩。因此阻断中性粒细胞的这条促转移机制，可能是未来治疗肝转移癌的关键[1]。
宋尔卫院士表示，肝脏的中性粒细胞容易投敌，和肝脏生成补体的功能有关
（图片来源：《自然》）
作为人体免疫系统抗击感染的第一道防线，胞外诱捕网这道机制，本来应该是中性粒细胞杀伤病菌的利器。
在受到病原体、细胞因子等刺激时，中性粒细胞就会发生一种特殊的死亡，把细胞内部的许多物质吐出来，形成一张以DNA为骨架，镶嵌着各种蛋白的网，也就是NET，让这张网来捕获和消灭病原体。
电镜下正常的中性粒细胞（左）、NET（中）和游离的NET（右）
听上去是不是很大义凛然，而且还有点儿酷呢？但近年来的几项研究却显示，NET这张网却可能捕获在血液中循环的癌细胞，甚至是通过唤醒休眠癌细胞的方式，促进癌症的远处转移，这可就一点儿都不酷了[2-3]。
不过此前的研究大多是在小鼠模型上进行的，小鼠癌症和人体癌症的区别比较大，同时研究也没有进一步深究NET促进癌症转移的具体机制，还停留在“偶然捕获”这一步。搞清这些问题，就是本次宋尔卫院士团队研究的目标。
研究团队首先对544名乳腺癌患者的原发灶和转移灶进行了免疫荧光染色，以确定不同癌灶的NET分布情况。染色很快就显示，NET在乳腺癌原发灶周围非常少见，但在各种转移灶附近却有大量分布，其中肝转移灶附近数量最多。
看看肝转移灶周围这五光十色的样子
如果采用定量手段，以检测髓过氧化酶-DNA复合物的方式判断患者体内的NET水平，那么可以实现对患者肝转移风险的预测，预测的曲线下面积（AUC）达到0.863。将来这种准确度不错的预测方法，完全可以通过简单的验血来实现。
接下来，研究团队把战场转移到了小鼠模型上，分析肿瘤肝转移与NET的因果关系。实验显示，NET确实出现在肝转移灶之前，而且形成NET的中性粒细胞也是肝脏的“本地居民”，并非千里迢迢从肿瘤部位赶来的。
如果把中性粒细胞形成NET的一种关键酶——肽基精氨酸脱氨酶4（PAD4）基因敲除，让NET无法生成，那么乳腺癌和结肠癌转移到肝脏的情况就会显著减少。这说明没有NET，癌细胞想成功转移到肝脏绝非易事。
进一步的实验也显示，NET在整个过程中发挥的作用，绝不止“偶然捕获”这么简单。就拿NET-DNA来说，它可以直接作为趋化因子，增强癌细胞的迁移能力和黏着力，相当于变成了吸引癌细胞的一个重要信号。
癌细胞虽然是狡猾多端，也不至于强到能跟NET玩心灵感应，肯定是有受体能识别这个吸引信号。研究团队发现，这个受体就是前面提到的CCDC25，此前它在癌细胞中的功能并不为人知，这次算是破案了。
CCDC25和NET-DNA的分布几乎完全重合，说你俩不是一对谁信啊
研究团队从本院收集的肠癌和乳腺癌患者预后数据，以及数据库中肺癌等癌种的数据显示，CCDC25在癌细胞表面的表达水平，确实与患者预后有明显关联，表达水平高与患者长期生存率下降有关。
接下来，研究团队敲除掉CCDC25这个感应器，就发现癌细胞向肝脏转移的能力受到了明显抑制。此外由肺部的细菌脂多糖（LPS）诱发炎症，让癌细胞经由NET向肺转移的路也被堵上了，这算是一石二鸟啦。
最后，研究团队分析了一下CCDC25和NET-DNA结合后，癌细胞发生的变化，发现这种结合会激活ILK-β-parvin细胞骨架信号通路，增强癌细胞的运动能力，从而促进转移的发生。
这个骨架信号通路也是比较新鲜的发现
到这里，本次研究的内容才告一段落，是不是信息量够大，也足够有意义呢？因此《自然》同期配发的社论中，两位英国弗朗西斯-克里克研究所的科学家，也对这项研究给予了高度评价。
社论指出，这项研究的发现，不仅可以用于预测患者的肝转移风险，还明确了CCDC25与NET-DNA结合的具体位点，这样就可以定向研发药物，来限制癌症的肝转移。至于这种机制是否出现在其他部位的转移中，还需要进一步研究[4]。
而在接受媒体采访时，宋尔卫院士表示，本次研究还可能用到抗击新冠肺炎等感染性疾病中。因为CCDC25这个感应器，在很多免疫细胞表面也是存在的。
假如NET在感染性疾病中，也会像吸引癌细胞一样，通过NET-DNA和CCDC25的结合，把其它免疫细胞吸引过来，就可能导致致命的炎症因子风暴，不过这还有待后续研究证实[5]。
反正不管是癌症要命的肝转移，还是新冠病毒的夺命炎症因子风暴，都赶紧退散啊！希望这项研究能早一天转化到临床，对这帮敌人，千万别手下留情。
参考资料：
1.Yang L, Liu Q, Zhang X, et al. DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25 [J]. Nature, 2020.
2.Cools-Lartigue J, Spicer J, McDonald B, et al. Neutrophil extracellular traps sequester circulating tumor cells and promote metastasis[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2013, 123(8): 3446-3458.
3.Albrengues J, Shields M A, Ng D, et al. Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice[J]. Science, 2018, 361(6409): eaao4227.
4.https://www.nature.com/articles/d41586-020-01672-3
5.http://epaper.southcn.com/nfdaily/html/2020-06/12/content_7887847.htm
本文仅供医学药学专业人士阅读
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