2020晚期肺癌RET、MET靶向治疗研究最新进展盘点

近年来的研究显示，针对驱动基因的个体化分子靶向治疗在晚期驱动基因阳性 NSCLC患者中具有显著的疗效和良好的安全性，已成为标准治疗方案。除了 EGFR、ALK 等常见驱动基因，针对罕见基因突变的药物研究上有很多突破性进展。下面让我们一起看看 2020 年晚期肺癌罕见靶点 RET、MET 靶向治疗研究最新进展!

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RET靶向治疗篇

Pralsetinib 治疗晚期 RET 融合 NSCLC 患者的Ⅰ/Ⅱ期 ARROW 研究注册数据集^[1]

Registrational dataset from the phase I/II ARROW trial of pralsetinib (BLU-667) in patients (pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer(NSCLC).

Pralsetinib 是一种在研的、高效、选择性 RET 激酶抑制剂。ARROW 研究是 pralsetinib治疗晚期 RET 阳性患者的一项全球性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，研究包括Ⅰ期剂量递增研究（确定Ⅱ期研究的剂量，口服 400mg，QD）与Ⅱ期扩展队列研究（根据肿瘤类型和/或 RET 融合定义）。主要研究终点为 ORR (根据 RECIST v1.1 标准，由盲态独立评估委员会评估)，安全性。

截至 2019 年 11 月 18 日，354 名晚期实体瘤患者以 400 mg 的起始剂量接受了pralsetinib 治疗，中位随访 8.8 个月。在 116 例转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者中，ORR达到 65%，DCR 达到 93%。大多数与治疗相关的不良事件为均 1-2 级。最新注册审查数据表明，无论RET融合基因型或既往治疗方案如何，Pralsetinib治疗RET融合的晚期NSCLC患者可快速取得有效且持久的临床活性，且每日口服给药患者耐受性良好。

LIBRETTO-001 研究，selpercatinib（LOXO-292）治疗 RET 融合阳性 NSCLC 患者的颅内活性^[2]

Intracranial activity of selpercatinib (LOXO-292) in RET fusion-positive non small cell lung cancer (NSCLC) patients on the LIBRETTO-001 trial.

RET 融合阳性 NSCLC 患者发生中枢神经系统（CNS）转移的终生患病率约为 50％。Selpercatinib 是具有 CNS 渗透性的高度选择性口服 RET 抑制剂。既往在原位 RET 融合阳性临床前模型中证实了其颅内抗肿瘤活性。Ⅰ/Ⅱ期 LIBRETTO-001 临床试验中，通过预先设定的亚组分析评估了 selpercatinib 治疗伴有 CNS 转移的 RET 融合阳性 NSCLC 的活性。该研究入组了全球研究（16 个国家，89 个地点）晚期 RET 改变的实体瘤患者，包括基线伴有 CNS 转移 RET 融合阳性晚期 NSCLC 患者。selpercatinib 的Ⅱ期研究推荐剂量为 160mg，口服，每天两次，28 天为一个周期。主要终点为由 IRC 根据 RECIST v1.1 评估的颅内 ORR。次要终点为由 IRC 评估的颅内 DoR。

截止 2019 年 6 月 17 日，在 14 例可评估疗效患者中，颅内 ORR 为 93％（95％CI: 66.1-99.8），颅内中位 DoR 为 10.1 个月（95％CI: 6.7-NE）。研究结果表明，selpercatinib用于伴 CNS 转移的 RET 融合阳性 NSCLC 患者具有明显的颅内抗肿瘤活性，经 IRC 确认，肿瘤获缓解时间持久，在既往接受全身化疗的患者中也可见此类持久缓解。

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MET靶向治疗篇

卡马替尼用于 MET 14 外显子突变或 MET 高水平扩增的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者：来自Ⅱ期 GEOMETRY mono-1 研究队列6的结果^[3]

Capmatinib in patients with METex14-mutated or high-level MET-amplified advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC): resultsfrom cohort 6 of the phase 2 GEOMETRY mono-1 study.

在一项正在进行的多队列的Ⅱ期 GEOMETRY mono-1 研究中，卡马替尼（INC280）已初步在经治 (队列 4)或初治 (队列 5b)的 MET 14 外显子突变晚期 NSCLC 患者中显示出有效疗效。GEOMETRY mono-1 研究扩展队列 6 旨在探讨卡马替尼在既往接受过一线系统性治疗后疾病进展的 MET 高水平扩增 (基因拷贝数[GCN]≥10) 或者 MET 14 外显子突变晚期 NSCLC 中的疗效与安全性。患者（禁食或不禁食)接受卡马替尼 400mg治疗，每天两次。

截止 2020 年 1 月 6 日，基于 BICR 评估，MET 14 外显子突变晚期 NSCLC 中 ORR达到了 48.4%，中位 DOR 为 6.93 个月（尚未成熟，95％CI：4.17–NE），中位 PFS 为8.11 个月（尚未成熟，95％CI：4.17–9.86）。最常见的不良事件为外周水肿，恶心，疲劳，背痛和呕吐。研究结果证实了卡马替尼二线治疗 MET 14 外显子突变晚期 NSCLC患者的有效性。 这是首个患者未禁食接受卡马替尼治疗的队列，结果显示仍具有良好的安全性。

VISION 研究，Tepotinib 治疗 MET 14 外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要疗效和生物标志物分析^[4]

Primary efficacy and biomarker analyses from the VISION study of tepotinib in patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC) with METex14 skipping.

Ⅱ期临床试验 VISION 研究的初步结果显示，Tepotinib 治疗经组织（T+)活检或液体（L+)活检检测的 MET 14 外显子跳跃突变患者均具有持久疗效。VISION 研究队列 A纳入 EGFR 基因/ ALK 野生型、MET 14 外显子跳跃突变晚期 NSCLC 患者（允许无症状脑转移患者入组），接受 Tepotinib 500 mg 口服治疗，每天一次。主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的 ORR、DOR、DCR、PFS、OS 和安全性。

截止 2019 年 10 月 1 日，在 99 例接受 L+/T+检测的患者中，IRC 评估的 ORR 与中位 PFS 分别为 43%（34-54）和 8.6 个月（6.9-11.0），研究者评估的 ORR 与中位PFS 为 56%[45–66]和 9.5 个月 [6.7–13.5]。L+检测或 T+检测患者的疗效相当，包括脑转移亚组患者（n=11)：IRC 评估 ORR 为 55%（23–83），中位 PFS 为 10.9 个月 [8.0–ne]。研究表明 Tepotinib 在经组织检测或液体检测的 MET14 外显子跳跃突变晚期NSCLC（包括脑转移患者）中具有持久的临床活性和可控的毒性。

Tepotinib 治疗 MET 14 外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者：健康相关生活质量（HRQoL）^[5]

Tepotinib in patients (pts) with NSCLC with MET exon 14 (METex14) skipping: Health-related quality of life (HRQoL).

在Ⅱ期临床试验 VISION 研究中，首次分析了伴有中等症状负担的 MET 14 外显子跳跃突变晚期 NSCLC 的患者报告结局。研究结果显示，tepotinib 治疗后，患者咳嗽症状得到临床意义的改善，同时维持了 HRQoL。VISION 研究的 HRQoL 分析结果表明，tepotinib 在老年 MET 14 外显子跳跃突变患者中为具有前景的治疗选择。

卡马替尼用于 MET 高水平扩增的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者：来自Ⅱ期 GEOMETRY mono-1 研究的结果^[6]

Capmatinib in patients with high-level MET-amplified advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): results from the phase 2 GEOMETRY mono-1 study.

该研究探索了卡马替尼在既往接受过一线或二线系统性治疗 (队列 1a) 或初治的 (队列 5a)MET 高水平扩增 (基因拷贝数[GCN]≥10) 晚期 NSCLC 中的疗效和安全性。ⅢB/Ⅳ期 MET 高水平扩增的 NSCLC 患者空腹接受卡马替尼 400mg 治疗，每天两次。主要终点与关键的次要终点分别为由设盲的独立审查委员会（BIRC）根据 RECIST v1.1 评估的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）；其他的次要终点包括研究者评估的 ORR，DOR，疾病控制率（DCR），无进展生存（PFS，BIRC 和研究者评估），总生存和安全性。截止2020 年 1 月 6 日，基于 BICR 评估，队列 1a 和队列 5a 患者的 ORR 分别为 29%和 40%，中位 DOR 分别为 8.31 个月（95％CI：4.17–15.44）和 7.54 个月（95％CI：2.56–14.26），中位 PFS 分别为 4.07 个月（95％CI：2.86–4.83）和 4.17 个月（95％CI：1.45–6.87）。所有队列中，最常见的不良事件为外周水肿、恶心和呕吐，与卡马替尼既往的研究报道一致。研究结果表明，卡马替尼在 MET 高水平扩增晚期 NSCLC 患者中初步显示出抗肿瘤活性，并且在初治患者中具有相对更高的缓解率。

近年来，随着分子靶向治疗的不断进展，肺癌新药的研发和获批都呈现井喷状态。基于临床研究的优异成果，多个 RET 和 MET 抑制剂已获批上市，为患者带来更多的治疗选择。在未来，罕见基因的检测或将成为治疗选择前的常态，通过精准靶向治疗将为更多的患者带来生存希望！

参考文献：

[1]. Gainor JF, et al. 2020 ASCO Abstract 9515.

[2]. Subbiah V, et al. 2020 ASCO Abstract 9516.

[3]. Groen H, et al. 2020 ASCO Abstract 9520.

[4]. Le X, et al. 2020 ASCO Abstract 9556.

[5]. Paik PK, et al. 2020 ASCO Abstract 9575.

[6]. Wolf J, et al. 2020 ASCO Abstract 9509.