2020年肺癌罕见靶点最新进展

随着近年来肺癌罕见靶点的发现、鉴别及新药研发的不断进步，肺癌精准诊疗在不断前进。对于其中备受关注的MET靶点，国内外学者始终保持着高度的关注和积极的探索，并于今年在MET通路中取得了重大突破。接下来，让我们从肺癌少见突变、MET通路、检测方法、治疗策略和耐药机制等方面一起看看2020年肺癌罕见靶点，尤其是MET通路的最新研究进展！

 

1

肺癌少见驱动基因

靶向治疗新进展

 

随着二代基因测序的广泛开展，约2/3的非鳞状NSCLC能够找到明确的驱动基因^[1]，有明确驱动基因突变的肺癌患者接受精准靶向治疗将获得更长的生存期，如EGFR少见突变肺癌可达到2.7年，而KARS突变型肺癌可达到近5年等^[2]。随着靶向治疗药物研发的快速进展，针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等少见突变的靶向药物也有众多突破希望，具有广阔应用前景^[3-7]；对于驱动基因阳性肺癌患者的治疗而言，未来将会根据不同驱动基因越分越细；针对不同靶点研发特异性的靶向药物，相信能够为患者带来更多的治疗选择。

 

2

MET Exon14+NSCLC

靶向治疗新进展

 

MET已经成为继EGFR、ALK之后的又一明星靶点，无论是机制研究、药物研发还是临床应用方面都取得了重要进展：MET 14外显子跳跃突变是导致MET通路持续激活的主要原因^[8]；MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率约为3%^[9]，在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%^[10]，更多见于高龄、男性、晚期NSCLC人群^[11-15]；化疗与免疫治疗未能满足MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的治疗需求^[16,17]；Capmatinib和Tepotinib等高选择性的MET-TKI治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC显示出显著临床疗效^[18,19]，并相继获批上市^[20,21]，开拓了MET基因靶向治疗新时代。

 

3

从EGFR-TKI耐药

看MET扩增治疗新进展

 

EGFR-TKI耐药的分子机制存在较大的异质性，MET扩增可以作为EGFR-TKI耐药后的BioMarker之一^[22]。EGFR-TKI耐药患者MET扩增并不一定总是伴随T790M出现，MET扩增是除T790M外的最重要EGFR-TKI耐药靶点之一^[23,24]；化疗进展的EGFR突变患者，EGFR+MET双靶具有更高的客观缓解率^[25]。对于尽早使用EGFRTKI联合MET-TKI治疗是否能够预防后续发生MET扩增导致耐药、何种BioMarker检测是未来精准诊疗所必须等问题亟待在未来的临床研究中进行探索与验证。

 

4

MET检测在NSCLC中的

意义与方法

 

MET作为NSCLC的原发驱动基因之一，在肺癌中的重要性已经得到非常好的体现；DNA-NGS检测中，当引物探针覆盖区域不够时可能会导致MET 14外显子跳跃突变的漏检，基于RNA的RT-PCR或NGS检测方法能更好的提高MET 14外显子跳跃突变的检出率，但对标本的高要求以及费用高等问题导致临床推广存在一定难度^[26-28]；MET抑制剂的疗效与MET 14外显子跳跃突变类型无关，但是其突变类型的多样性也对检测提出了更高的要求^[29]；MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一，MET扩增的检测方法选择、检测率如何提高等目前仍存在争议^[27,30]；目前FISH依然是MET扩增检测的金标准，但与目前临床应用广泛的NGS检测的判读标准目前还未统一，且在组织的获取方面均为临床中面临的挑战^[31]。MET检测对NSCLC的精准治疗意义重大，但是目前在临床研究以及实践中关于MET检测，在检测方法、标本选择以及临界值的界定等方面仍需要更多的探索。

 

 总  结 

 

目前，在肺癌靶向治疗领域，随着药物研发与临床试验的迅速发展，针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等罕见突变在全球范围内已经有了非常好的相对应的治疗药物，尤其是MET靶点在今年更是取得了突破性进展，多种高选择性MET抑制剂已相继在国外获批上市或纳入优先评审。在未来，相信越来越多罕见基因突变患者能够通过精准靶向治疗获得更多的生存获益！

 

 

参考文献：

[1]. Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-638.

[2]. Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.

[3]. Mazieres J, et al. Ann Oncol. 2020 Feb;31(2):289-294.

[4]. Doebele RC, et al. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.

[5]. Lu S, et al. 2020 ASCO Abstract 9519.

[6]. Subbiah V, et al. 2020 ASCO Abstract 9516.

[7]. Piotrowska Z, et al. 2020 ASCO Abstract 9513.

[8]. Awad MM, et al. J Clin Oncol. 2016 Mar 10;34(8):879-81.

[9]. Awad MM, et al. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):721-30.

[10]. Tong JH, et al. Clin Cancer Res. 2016 Jun 15;22(12):3048-56.

[11]. Liu SY, et al. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1503-10.

[12]. Vuong HG, et al. Lung Cancer. 2018 Sep;123:76-82.

[13]. Kim EK, et al. Clin Lung Cancer. 2019 Jan;20(1):e123-e132.

[14]. Paik PK, et al. 2019 ASCO Abstract 9005.

[15]. Lu S, et al. 2020 ASCO Abstract 9519.

[16]. Gow CH, et al. Lung Cancer. 2017 Jan;103:82-89.

[17]. Sabari JK, et al. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2085-2091.

[18]. Edward B. Garon, et al. 2020 AACR Abstract CT082.

[19]. Le X, et al. 2020 ASCO Abstract 9556.

[20]. https://www.emdgroup.com/en/news/tepotinib-25-03-2020.html

[21]. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approvalcapmatinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer

[22]. Leonetti A, et al. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737.

[23]. Jin Y, et al. Oncotarget. 2016 Sep 20;7(38):61755-61763.

[24]. Matikas A, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Jul;16(4):252-61.

[25]. Scagliotti GV, et al. J Thorac Oncol. 2018 Jun;13(6):849-854.

[26]. Jurkiewicz M, et al. 2020 ASCO Abstract 9036.

[27]. Kim EK, et al. Clin Lung Cancer. 2019 Jan;20(1):e123-e132.

[28]. Awad MM, et al. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):721-30.

[29]. Lu S, et al. 2019 AACR Abstract

[30]. Ko B, et al. Ann Transl Med. 2017 Jan;5(1):4.

[31]. Guo R, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):569-587.