时值盛夏，新冠依然不退，环境错综复杂，各种时事笼住了世界本来的样貌，亦遮住了人们的视线……
世界经济在停滞，但抗癌道路永远向前。已经过去的5月，FDA新药审批速度依旧给力，陆续批准了7个抗癌疗法，实属罕见。
本期，咚咚将这7种抗癌疗法一一梳理，以飨读者
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卡马替尼
首个FDA批准的MET抑制剂
科学家在很早之前就发现MET ex14 跳跃突变是肺癌的一个可药靶点，但限于药物研发进度，一直用ALK抑制剂克唑替尼来救急。MET抑制剂研发蛰伏多年后，今年终于有多项数据和新药物问世，正式打开了MET靶点的肺癌甚至是全癌种领域的临床应用。
2020年5月6日，FDA加速批准MET抑制剂卡马替尼上市，用于一线及先前接受过治疗局部晚期或转移性MET ex14 跳跃突变的NSCLC患者。这是FDA批准的首个用于治疗NSCLC患者特异性MET ex14 跳跃突变的MET抑制剂。
此项获批是基于一项II期临床GEOMETRYmono-1。研究入组了97名（28名初治， 69位经治）带有ex14 跳跃突变的NSCLC患者。
结果显示：在28例初治患者中，ORR为68%，其中4%为完全缓解，缓解持续时间（DOR）为12.6个月；在69例经治患者中，ORR为41%，DOR为9.7个月。
与MET靶点一样，RET突变和癌症发生的关系早已清楚，但开发RET高特异性的靶向药技术难度很大，进展缓慢。长期以来，市面上都缺乏特异性的RET靶向药。携带RET突变的患者还是主要靠化疗或者多靶点的靶向药，不仅疗效欠佳，而且副作用较大。
2020年5月8日，FDA加速批准RET特异性抑制剂LOXO-292（selpercatinib）上市，用于治疗RET基因突变或融合的NSCLC、甲状腺髓样癌（MTC）和其它类型甲状腺癌的患者。值得一提的是，这是FDA批准的首个特异性的RET抑制剂。
FDA对LOXO-292的批准基于一项涉及三种类型肿瘤的患者的临床试验LIBRETTO-001的结果，具体数据如下图所示：
肺癌一线治疗一直是“兵家必争之地”，各免疫药都摩拳擦掌，跃跃欲试。在阿替利珠单抗获批之前，已有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、双免疫疗法与各种组合疗法，让人眼花缭乱。但一直没有PD-L1单药方案。
2020年5月18日，美国FDA批准阿替利珠单抗扩展适应症，单药一线治疗PD-L1高表达的、EGFR/ALK突变阴性的NSCLC患者。这是阿替利珠单抗在NSCLC领域获得的第四个适应症，也是首个肺癌PD-L1单药方案。
这次获批是基于多中心、随机、开放标签的临床试验IMpower110的结果。研究募了572名NSCLC患者，并将其按照1：1随机分配为A、B两组。其中，A组为阿替利珠单抗实验组，B组为对照组（化疗组）。
结果显示：相比于化疗，接受阿替利珠单抗治疗的高PD-L1表达患者的总生存期（OS）得到了显著改善，阿替利珠单抗组患者的中位OS为20.2个月，含铂化疗组为13.1个月。中位无进展生存期（PFS）在阿替利珠单抗组为8.1个月，而含铂化疗组为5.0个月。
上个月，美国FDA一口气批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的两种双免疫疗法，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，堪称双免疫疗法的进击！
2020年5月16日，美国FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于PD-L1≥1%的NSCLC患者一线治疗。这是全球首个肺癌一线治疗的双免疫疗法。
此项获批是基于代号为CheckMate-227的大型对照III期临床试验。
结果显示：在中位随访时间超过3年的情况下，双免疫一线治疗能使PD-L1≥1%的转移性NSCLC患者持续获益。在该治疗群体中，接受双免疫治疗的患者3年OS率为33%，显著高于化疗组的22%。
2020年5月27日，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及两个周期的含铂双药化疗方案，用于EGFR/ALK阴性的NSCLC患者的一线治疗。并且该疗法不受PD-L1表达的限制，所有鳞癌及非鳞癌患者均适用。
此次双免疫疗法及两个周期的含铂双药化疗方案的获批是基于Ⅲ期CheckMate-9LA研究结果。
结果显示：同化疗相比，双免疫+两周期化疗方案显著提高了患者的中位生存期（15.6个月 vs 10.9个月）。而且无论PD-L1是阴性还是阳性，无论是鳞癌还是非鳞癌，都可以从中获益。
双免疫组合的两种使用方式的获批，为晚期肺癌患者带来了一种新的治疗选择，避免持续化疗，为“去化疗”和“弱化疗”提供了新的思路，颠覆了肿瘤免疫治疗的既有理念。
携带ALK突变的NSCLC患者，可用的靶向药众多，疗效一个个都比较出众，在真实世界中，大量患者可活过8年以上，从这个意义上来说，ALK突变的NSCLC患者是幸运的。更重要的是，ALK抑制剂的研发还在继续向前。
2020年5月23日，FDA批准Brigatinib用于治疗ALK阳性的NSCLC患者的一线治疗。值得一提的是，2017年4月FDA已经批准其二线治疗ALK阳性NSCLC，所以Brigatinib的适应症目前是用于治疗ALK阳性的转移性NSCLC患者。
此次批准主要基于一项名为ALTA-1L的III期研究的结果。研究纳入275例之前未接受过ALK抑制剂的ALK阳性的NSCLC患者，随机1:1分配入组，头对头对比布加替尼与克唑替尼的疗效和安全性。
结果显示：相比克唑替尼，Brigatinib能够显著延长PFS，中位PFS为29.4个月 vs 9.2个月。在脑转移疗人群中，Brigatinib对脑转移患者的疗效显著优于克唑替尼。Brigatinib组确认的颅内客观缓解率（ORR）为78%，也显著优于克唑替尼组的26%。Brigatinib相比克唑替尼可使基线时脑转移患者的颅内进展或死亡风险降低76％。
目前， EGFR突变转移性非小细胞肺癌一线标准方案颇多，有奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等。在真实世界中，有不少患者私自尝试抗血管抑制剂（抗VEGFR）与抗EGFR联合治疗，目的是为了延缓耐药，提升疗效。但效果究竟如何，美国FDA给出了答案。
2020年5月29日， FDA批准雷莫芦单抗与厄洛替尼联合用于EGFR第19外显子缺失突变（19del）及第21外显子L858R突变mNSCLC的一线治疗。
该项批准是基于RELAY III期试验的结果。RELAY试验是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。
实验招募了449例未经治疗的EGFR第19外显子缺失突变（19del）及第21外显子L858R突变的转移性NSCLC患者。患者按照1:1随机分配，试验组（N=224）为雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗组，对照组（N=225）为安慰剂联合厄洛替尼治疗组。
结果显示：相比于安慰剂联合厄洛替组，雷莫芦单抗联合厄洛替尼组的中位PFS有显著提高，为19.4个月 vs 12.4个月，疾病进展风险下降41%，缓解持续时间（DoR）也有明显提高，18.0个月 vs 11.1个月。
不过，雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗比安慰剂联合厄洛替尼治疗的不良反应发生率要高（≥22%vs ≥2%）。联合治疗的有效率也没有太大提高（76% vs 75%），OS数据也未成熟。
患者需要与临床医生要充分考虑该方案的利弊，当然，选择变多了，是好事一件。
之前，在肝癌免疫治疗领域，有纳武利尤单抗单药或与伊匹木单抗联合、帕博利珠单抗，卡瑞利珠单抗，各免疫治疗药物“神仙打架”，好不热闹。不过，它们都是晚期肝癌二线或二线及以上的免疫疗法，一线位置一直空缺。
2020年5月29日，FDA批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移的肝细胞癌（HCC）患者，成为了首个也是目前唯一一个用于肝细胞癌一线治疗的免疫疗法。
本次阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批的主要依据是全球多中心III期临床试验IMbrave150的研究结果。
研究招募了501名未接受过系统性治疗的无法切除的局部晚期或转移性肝细胞肝癌患者，按2:1随机分配进入试验组和对照组，试验组接受阿替利珠单抗与贝伐珠单抗单抗联合治疗，对照组接受索拉非尼治疗。
结果显示：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组的患者中位OS尚未达到，索拉非尼治疗组的患者中位OS为13.2个月，联合治疗组患者的死亡风险降低42%。联合组的患者中位PFS为6.8个月，索拉非尼治疗组的患者中位PFS为4.3个月，疾病进展风险降低41%。
[1]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-aggressive-form-lung-cancer
[2]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-patients-lung-and-thyroid-cancers-certain-genetic-mutation-or-fusion
[3]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-first-line-treatment-metastatic-nsclc-high-pd-l1-expression.
[4]. Nivolumab plus ipilimumab in advancednon–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.
[5]. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) versusplatinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advancednon-small cell lung cancer (aNSCLC): 3-year update from CheckMate 227 Part 1[abstract]. In: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting;May 29 – June 2, 2020; Virtual.
[6]. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/u.s.-fda-approves-takedas-alunbrig-brigatinib-as-a-first-line-treatment-option-for-patients-diagnosed-with-rare-and-serious-form-of-lung-cancer/
[7]. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ramucirumab-plus-erlotinib-first-line-metastatic-nsclc
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