ALK治疗相关肌酸磷酸激酶增高与肌肉骨骼疼痛

间变淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是重要的驱动基因之一，在非小细胞肺癌（NSCLC）中阳性率为3%～7%[1-4]。针对这一靶点的靶向药物被称为ALK-TKI，近几年来随着靶向药的广泛应用，显著改善了ALK阳性NSCLC患者的生存，对毒副反应的管理也越来越受到大家的重视。肌肉骨骼和结缔组织异常是ALK-TKI常见的副反应之一，常表现为肌酸磷酸激酶（CK）增高和肌肉骨骼疼痛，也是造成药物减量甚至停药，影响患者生活质量及预后的重要原因。国内外相关报道很少，因此，探讨ALK治疗相关CK增高和肌肉骨骼疼痛具有一定的临床意义。

ALK-TKI目前上市的有一代克唑替尼（Crizotinib，商品名：赛可瑞/XALKORI）、二代塞瑞替尼（Ceritinib，商品名：赞可达/Zykadia）、阿来替尼（Alectinib,商品名：安圣莎/Alecensa）、布加替尼（Brigatinib,AP26113,商品名：ALUNBRIG）以及三代洛拉替尼（Lorlatinib,商品名：LORBRENA）。

研究表明，克唑替尼、阿来替尼、布加替尼均可引起CK增高。具体见表1。

表1   ALK 治疗相关肌酸磷酸激酶增高及治疗情况

各药物不良反应的发生频率按以下惯例定义：

十分常见（≥1/10）

常见（≥1/100至< 1/10）

偶见（≥1/1000至<1/100）

罕见（≥1/10000至<1/1000）

十分罕见（<1/10000）

表1显示，ALK治疗相关CK增高在所有级别中发生率为11%～81%，3～4级为2%～24%，因CK增高降低剂量者占1.8%～15%[5-7]。其中，ALTA-1L研究显示，81%接受布加替尼的患者出现CK升高，克唑替尼组为68%，两组3～4级发生率也明显高于前期相关研究报道，原因尚不明确。

临床研究表明，克唑替尼导致的肢体疼痛发生率在所有级别中为16%～19%，肌肉痉挛8%，均为1～2级损害[5]。

在阿来替尼治疗的患者中28%报告了肌痛，包括肌痛事件（22%）和肌肉骨骼疼痛（7.4%）。多数事件为1或2级，3例患者（0.7%）发生3级事件，仅2例患者（0.5%）因不良事件需要调整阿来替尼的剂量，没有患者因为肌痛事件退出[6]。

在ALTA临床研究中，布加替尼导致的肌肉骨骼疼痛（包括肌肉痉挛、背痛、肌痛、关节痛和肢体疼痛）90mg组和90→180mg组所有级别发生率分别为12%、10%、9.2%、14%、11%和17%、15%、15%、14%、3.6%；3～4级分别为0、1.8%、0、0.9%、0和0、1.8%、0.9%、0、0.9%[7]。ALTA-1L临床研究中布加替尼组肌肉骨骼疼痛（包括肌痛、背痛、关节痛、四肢痛）在所有级别发生率分别为28%、21%、14%、5.1%；3～4级分别为0、0.7%、0、0，克唑替尼组所有级别和3～4级分别为23%、17%、12%、15%；0、1.5%、0、0.7%。

以上数据显示，ALK治疗相关CK增高的整体发生率和3～4级比例均高于肌肉骨骼疼痛的发生率。

CK有三种同工酶，即：CK-MM、CK-MB、CK-BB。正常人血清中大部分是CK-MM，主要存在于骨骼肌组织中，占比＞94%～96%，CK-MB主要存在于心肌组织中，占比＜5%，CK-BB含量极低，占比≈1%，主要存在于脑、前列腺、肠、肺、膀胱、子宫、胎盘及甲状腺中[8]。

血液中CK升高一般提示已有肌肉损害或正发生肌肉损害。ALK治疗相关CK增高的发生机制目前仍不明确[9]。有研究表明，血清CK升高的机制之一可能是线粒体内辅酶Q10缺乏,线粒体功能异常,细胞代谢紊乱，导致肌细胞膜电阻降低，游离钙离子升高，钾离子通道开放[10]。推测ALK治疗相关CK增高的发生机制可能与此类似。

临床研究显示，阿来替尼开始治疗至发生3级CK升高的中位时间为14天。在Ⅲ期临床试验BO28984中，接受阿来替尼治疗的患者和接受克唑替尼治疗的患者分别有2.6%和1.3%报告3级CK升高，至发生3级CK升高发生时间的中位数分别为27.5天和369天[6]。克唑替尼和布加替尼临床试验中未见相关报道。

按照CTCAE 5.0分级标准，将肌肉损害分为肌无力（分为全身性、上肢、下肢、躯体）、肌肉痉挛、肌痛、肌炎、横纹肌溶解、CK增高等类型。分级标准见下表2。

表2  CTCAE5.0常见肌肉损害评价及分级标准

血清 CK 浓度上升的程度反映了肌肉组织受损的程度，研究表明，CK含量是衡量是否患有横纹肌溶解症的重要指标，尤其高于正常值5～10倍以上须警惕横纹肌溶解症的发生[11-12]。横纹肌溶解症是多种因素导致的横纹肌细胞损伤、细胞膜完整性受损、细胞内容物漏出的一种临床综合症，最显著的特征是出现CK明显增高、肌红蛋白血症和肌红蛋白尿，严重者可危及患者生命[13-14]。因临床症状、病因及并发症多样，诊断较为困难，治疗复杂，应引起临床高度重视。

ALK治疗相关肌酸磷酸激酶（CK）增高和肌肉骨骼疼痛的诊断主要依据几点：用药与肌肉、骨骼肌肉症状的出现有明确相关性，多数患者用药中症状可逐渐缓解，停药多迅速改善，实验室检查异常如CK增高等，同时需要排除以下导致CK增高的原因。

如体检前熬夜、过度疲劳、剧烈运动。

• 物理因素：创伤、围手术期；

• 化学因素：酒精中毒、药物(如他汀类药物、贝特类药物、脂必妥等)。马晓菲等报道，在药源性横纹肌溶解症中他汀类药物占61.06%为主要诱因,其次为苯氧酸衍生物类（非诺贝特、苯扎贝特）占31.46%[11]；

• 生物因素：小龙虾，鱼等；

• 全身因素：急性心肌梗死早期、恶性肿瘤、脑血管疾病、自身免疫性肌炎、全身性惊厥、感染、缺血缺氧、电解质紊乱、代谢性肌病（如线粒体肌病、糖原累积病等）、内分泌疾病等[15]；

对药物所致的CK显著增高及无法缓解的严重肌肉骨骼疼痛，最有效的治疗是停止引起肌肉损伤的药物，同时增加新陈代谢速度,避免肌肉剧烈运动,防止病情进一步发展。具体如下：

• CK＞5×ULN或10×ULN（布加替尼处方建议，在此标准上应结合肌肉疼痛或无力伴随症状），治疗包括暂停ALK-TKI，恢复后按照药物各自处理方案进行治疗，具体见表3。克唑替尼无相关处理建议，临床上一般参照阿来替尼或布加替尼处理方案；

• CK＜5×ULN，原则上无需特殊处理，注意观察和按医嘱复查。

表3  ALK治疗相关CK增高的处理建议

如出现严重肌痛、肌肉痉挛等症状，必要时可考虑给予对症治疗，如非甾体类药物布洛芬、西乐葆等。病友实践采用理疗、艾灸或中药调理等方法也有一定改善效果。

对ALK治疗相关CK增高与肌肉骨骼疼痛，除了以上CK增高处理建议外没有其他处方信息。目前临床上对CK显著增高尤其高于正常值10 倍以上，处理一般参照横纹肌溶解症的相关治疗。治疗原则主要是防止进一步的横纹肌损伤，预防急性肾功能衰竭，控制危及生命的并发症。具体措施包括停药，积极液体复苏、碳酸氢盐碱化尿液、积极纠正电解质紊乱、代谢异常等[12]。

除此以外，2014年版《他汀类药物安全性评价专家共识》指出，对于曾因服用他汀出现过肌病的患者可考虑补充辅酶Q10治疗，但确切疗效仍待验证[16]。辅酶Q10是人体唯一在体内合成的脂溶性抗氧化剂，能加速三磷酸腺苷的产生，维持钙离子通道的完整性。可用于心血管疾病、肝炎和癌症的综合治疗。常规剂量为10mg/次，3次/天。临床试验中对药物过量未进行相关实验且无可靠参考文献。国际血脂专家组（ILEP）建议，辅酶Q10用于心衰的营养支持治疗推荐剂量为100～300mg/天，200mg以上更佳。辅酶Q10在60～600mg/天剂量下安全性良好[17]。

笔者认为，以上治疗或可为ALK治疗相关CK增高的辅助治疗提供一定参考，同时也需要循证医学证据来验证ALK-TKI与辅酶 Q10合用的必要性和具体治疗方法。

ALK治疗相关CK增高与肌肉骨骼疼痛十分常见，为减少由此带来的药物减量甚至停药问题，应做到以下几点：

• 重视任何不明原因的肌痛、触痛或虚弱，做好症状观察,定期监测CK水平。处方建议在ALK-TKI治疗第一个月期间应每两周评估一次，根据CK增高严重程度和肌肉疼痛或无力伴随症状及时处理，随后由医生根据患者报告的症状按需进行评估[6]。做到早发现，早治疗，以免病情进一步发展。

• 用药过程中注意避免其他易感因素，如肌肉过度运动，饮酒，警惕在感染、急性心肌损害、缺血缺氧等情况下可能加重CK增高等肌肉损害。

• 重点关注高危人群如高血脂中老年人，嘱咐患者注意戒酒，注意肌痛症状,若有异常，及时检查血清CK含量[11]。

• 重视多药联合可能增加CK增高等不良反应发生的风险。如果确有必要应用他汀类和贝特类等易导致CK增高的药物，可考虑在医生指导下选择氟伐他汀或普伐他汀等药物，以减少发生药物相互作用的风险[18]。联合用药过程中应密切观察和加强监测，发现问题应及时处理。