文章来源：肿瘤时间
遗传性癌症综合征是指对某些癌症具有遗传易感性，是由于一个或多个基因的致病性突变所致。通常，这些遗传性致病突变会导致同一个人或家族人群的多个器官发生癌症，且常常在年轻时发病。
2015 年美国妇产科医师协会（ACOG）发布了《遗传性癌症综合征及风险评估》的委员会意见，并在 2019 年底进行了更新。该意见对那些导致乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌风险增高的主要遗传性癌症综合征进行了重点介绍。
图源：Obstetrics and Gynecology 官网
大多数遗传性癌症综合征是常染色体显性遗传。妇产科医师经常遇到的乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和结肠癌，就有可能是某些遗传性癌症综合征的一部分。与女性癌症最相关的遗传性癌症综合征包括遗传性乳腺癌卵巢癌（HBOC）综合征、林奇综合征（Lynch syndrome）、Li-Fraumeni 综合症、Cowden 综合症、Peutz-Jegher 综合症和遗传性弥漫性胃癌。
医师应具备识别这些具有癌症风险患者的意识，如应立即将所有自己或一级亲属患有上皮性卵巢癌的女性转诊接受遗传咨询和检测，并评估所有患有子宫内膜癌或结肠癌女性的遗传性癌症风险。
病史及家族史筛查
遗传性癌症的风险评估是确定可能罹患某些类型癌症风险增加的患者及家族的关键。评估应由妇产科医生进行，并应对评估进行定期更新，以反映患者病史及家族史的变化。
评估包括对个人和家族史的采集（包括病理和影像学报告），以及对癌症的其他医学风险因素的评价。病史采集是风险评估的第一步，也是极其重要的组成部分。
许多机构都采用患者自填式表格来快速收集信息。ACOG 第 478 号委员会意见《家族史作为一种风险评估的工具》确立了收集家族史和构建种族关系的一般概念，患者和医生均可获得自填式表格的在线版本。
- 异常年轻的癌症，或小于 50 岁的乳腺癌、卵巢癌或结肠癌。
- 同一个人患有几种不同类型的癌。
- 同一个人，特别是在同一器官（如乳房或直肠）具有多个原发肿瘤。
- 多个近亲患有相同类型的癌症（如母亲、女儿和姐妹都有乳腺癌），尤其当他们的血缘关系都在同一侧时（母系或父系）。
- 特定类型癌症的少见表现（如男性乳腺癌）。
- 已知与遗传性癌症综合征有关的特定良性疾病，特别是皮肤生长或骨骼异常。
- 成年人中出现提示遗传性癌症综合征几率很高的某些癌症：①三阴乳腺癌（缺乏雌激素或孕激素受体的表达，以及缺乏 HER2 的过表达）（小于 60 岁者 30% 为 HBOC）；②上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，尤其是浆液性癌（10%～15% 为 HBOC）；③存在 DNA 错配修复缺陷的结直肠癌（24% 为林奇综合征）。④存在 DNA 错配修复缺陷的子宫内膜癌（12% 为林奇综合征）。
但应特别注意：
第一，目前有很多直接面向消费者的商业性基因检测的结果可能难以解读，因为阳性结果不等于临床诊断，阴性结果也并不表明没有疾病风险。结果的解读必须根据检测的原因以及包括家族史在内的其他因素进行综合考虑。
第二，很多基于癌症组织的基因检测已被用于评估进行靶向治疗的潜能。但是，需要明确的是，肿瘤测序反映的是体细胞的基因情况，而遗传性癌症综合征的诊断需基于胚系的基因检测结果。
转诊至遗传学专家
如果风险评估提示遗传性癌症综合征的风险增加，建议将患者转诊给癌症遗传学专家或具有遗传学专业知识的医疗保健提供者，以扩大对其家族史采集、风险评估、教育和咨询的范围，从而进一步决定是否需要进行基因检测及个性化的癌症筛查和/或降低风险性措施。
下一代测序技术（NGS）可以进行基因检测，增加了发现意义未明突变的可能性，同时也可检测出与特定癌症综合征或家族性癌表型（或多表型）相关的多个基因中的致病性突变及疑似致病性突变，因为通常导致家族性癌症的原因可能不止一种综合征。
遗传咨询是一个评估癌症风险，确定进行基因检测的合适患者，审查检测的局限性、风险、益处和范围，以及在患者接受咨询后获得知情同意的过程。目前，是否进行基因检测是以个人史、家族史及家谱分析为指导的，某些情况下还要以基于包括癌症病理报告、病历和死亡证明在内的风险模型为指导。
基因检测后的咨询也是遗传咨询的重要组成部分，其主要用于讨论基因检查的原理及结果，明确其他癌症的风险，确定教育的必要性，以及对于需要进一步治疗者进行及时转诊。
此外，基因检测后的咨询还应讨论其他家庭成员的癌症风险，以及当确定存在致病性突变时要对哪些人需要进行级联检测给出明确建议。
与女性癌症最相关的遗传性癌症综合征及其可能导致的癌症见下表：
✫ HBOC
HBOC 最常见的原因是常染色体显性遗传的 DNA 修复基因 BRCA1 和 BRCA2 之一的胚系致病性突变。但是，诸如 ATM，BRIP1，CDH1，CHEK2，NBN，NF1，PALB2，RAD51C，RAD51D 等基因也与很多 HBOC 密切相关。
其中，有些基因（CDH1、CHEK2）可会提高乳腺癌的风险，但尚无足够证据证明其会增加卵巢癌的风险。有些基因（BRIP1、RAD51C、RAD51D）与卵巢癌的风险增加有关，而不会增加乳腺癌的风险。
尽管大多数乳腺癌和卵巢癌都是偶发性的，但是其中有 5%～15% 存在致病性 BRCA1 和 BRCA2 突变。BRCA2 的致病性突变还与胰腺癌和黑色素瘤有关。在男性中，BRCA2 的致病性突变与乳腺癌和前列腺癌有关。因此，遗传咨询时应对患者父系和母系双方的男女亲属都要进行详细的病史采集。
一般人群中携带 HBOC 相关基因的几率约为 1/500，但是在德系犹太人群中为 1/40。HBOC 与许多其他遗传性癌症综合征一样都具有不完全的外显率（即并非每个基因突变者都会罹患癌症）。HBOC 的女性终生罹患乳腺癌的风险为 65%～74%，卵巢癌的风险为 39%～46%（BRCA1）或 12%～20%（BRCA2），因此建议进行筛查和/或降低风险性手术，以改善癌症的发病率和死亡率。
✫ 林奇综合征
大约有 3%～5% 的子宫内膜癌是由于遗传原因引起的，其中大多数是林奇综合征。
林奇综合征是一种高度外显的常染色体显性遗传性癌症综合征，是由于 DNA 错配修复基因（包括 MLH1，MSH2，MSH6，PMS2 和 EPCAM）的缺陷所致。
林奇综合征占遗传性子宫内膜癌和结直肠癌的大多数，并且是遗传性卵巢癌第二大常见原因（仅次于 HBOC）。其在人群中的患病率约为 1/3000 至 1/600。
林奇综合征会增加结肠癌（52%～82%）、子宫内膜癌（25%～60%）和卵巢癌（4%～24%）的终生风险。其他与林奇综合征相关的肿瘤包括胃癌、小肠癌、肝胆癌、肾盂和输尿管癌、某些类型的乳腺癌、某些脑肿瘤以及皮脂瘤。
✫ Li–Fraumeni 综合征
Li-Fraumeni 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，伴有多种肿瘤风险的增加，如骨肉瘤、乳腺癌、结肠癌、肾上腺皮质癌、白血病和淋巴瘤，以及脑癌。
Li-Fraumeni 综合征的确切患病情况尚不清楚。美国一项针对 Li-Fraumeni 综合征患者的注册资料表明，有来自 64 个家庭的大约 400 人可能患有此病。
Li-Fraumeni 综合征是由于抑癌基因 TP53 的胚系突变所致。实际上，临床诊断的 Li-Fraumeni 综合征有超过 70% 的 TP53 基因存在可检测到的突变。
Li-Fraumeni 综合征具有很高的外显性，到 60 岁时患癌症的风险为 90%。当患者诊断有 Li-Fraumeni 综合征相关的恶性肿瘤（如软组织肉瘤、骨肉瘤、绝经前乳腺癌、脑肿瘤和肾上腺皮质癌），尤其当有多个家庭成员都罹患此类癌症时，应将其转诊给癌症遗传学专家以进一步进行 Li-Fraumeni 综合征的评估。
✫ Cowden 综合征
Cowden 综合征是一种常染色体显性遗传病，由磷酸酶及张力蛋白（PTEN）基因的致病性突变引起，该基因参与细胞周期的调控。
该综合征比较罕见，人群患病率为二十万分之一。Cowden 综合征是错构瘤综合征之一，其特征是甲状腺、乳腺和子宫内膜的良恶性肿瘤。受影响的个体通常患有大头畸形。特征性的皮肤病变，包括面部和黏膜的乳头状丘疹，几乎总是在 30 岁时出现。
Cowden 综合征终生罹患乳腺癌（25%～50%）、子宫内膜癌（5%～10%）、结肠癌（9%）和甲状腺癌的风险很高。
✫ Peutz-Jeghers 综合征
Peutz-Jeghers 综合征是一种常染色体显性遗传病，是由丝氨酸/苏氨酸激酶 11（STK11）基因突变引起，其特征是存在以下三个标准中的两个：
-
整个胃肠道中有两个或多个错构瘤性息肉； -
口腔、嘴唇、鼻子、眼睛、生殖器或手指的皮肤黏膜色素沉着； -
Peutz-Jeghers 综合征家族史。
Peutz-Jeghers 综合征与罹患乳腺癌（终生风险为 50%）、卵巢性索间质癌、宫颈癌（尤其是腺癌）、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌及结肠癌的风险增加有关。
✫ 遗传性弥漫性胃癌
遗传性弥漫性胃癌的特点是弥漫性胃癌、小叶性乳腺癌和结直肠癌的风险增加，其是由于 CDH1 基因的致病性突变所致。据报道，具有 CDH1 胚系突变的女性发生癌症的终生风险是 42%。
总 结
1 遗传性癌症的风险评估是确定可能罹患某些类型癌症风险增加的患者及家族的关键。评估应由妇产科医生进行，并应对评估进行定期更新，以反映患者病史及家族史的变化。
2 如果风险评估提示遗传性癌症综合征的风险增加，建议将患者转诊给癌症遗传学专家或具有遗传学专业知识的医疗保健提供者。
3 NGS多基因检测增加了发现意义未知突变的可能性，同时也可检测出与特定癌症综合征或家族性癌表型（或多表型）相关的多个基因中的致病性突变及疑似致病性突变。
参考文献
1 Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment: ACOG COMMITTEE OPINION, Number 793[J]. Obstet Gynecol, 2019,134(6):e143-e149.
2 Chen LM, Blank SV, Burton E, et al. Reproductive and hormonal considerations in women at increased risk for hereditary gynecologic cancers: Society of Gynecologic Oncology and American Society for Reproductive Medicine Evidence-Based Review[J]. Fertil Steril, 2019,112(6):1034-1042.
3 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility preservation in patients undergoing gonadotoxic therapy or gonadectomy: a committee opinion[J]. Fertil Steril, 2019,112(6):1022-1033
4 张远丽，陈明明，张师前. 2017 ACOG《遗传性乳腺癌卵巢癌综合征》指南解读（卵巢篇）[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2017，33（11）：1164-1166.
5 Bennett RL. Family Health History: The First Genetic Test in Precision Medicine[J]. Med Clin North Am, 2019,103(6):957-966.
6 邱琳，李雷，吴鸣. 医疗工作者对妇科肿瘤遗传咨询和检测倾向的问卷调查 [J]. 生殖医学杂志，2018，27（1）1：49-54.
7 Committee opinion no. 634: Hereditary cancer syndromes and risk assessment[J]. Obstet Gynecol, 2015,125(6):1538-1543.
8 Lu KH, Wood ME, Daniels M, et al. American Society of Clinical Oncology expert statement: collection and use of a cancer family history for oncology providers[J]. J Clin Oncol,2014,32:833-840
9 Bashford MT, Kohlman W, Everett J, et al. Addendum: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancerpredisposition assessment[J]. Genet Med, 2019,21(12):2844.
10 Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, et al. A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment[J]. Genet Med, 2015,17:70-87.
11 Chen LM, Cohn DE, Fishman DA, et al. ACOG Practice Bulletin No.147: Lynch syndrome[J]. Obstet Gynecol, 2014,124(5):1042-1054.
本文仅供医学药学专业人士阅读
X