一代神药阿司匹林似乎很久没有出现过了。身为药物界的不死之柳，它可不会就此沉沦。
近日，哈佛大学的Tracey Simon和Jonas Ludvigsson等人分析瑞典50275名乙肝或丙肝患者的数据发现，服用低剂量的阿司匹林与肝癌风险降低31%，肝脏相关死亡风险降低27%相关。该研究发表在NEJM上[1]。
而相比于此前在中国台湾地区进行的研究，该研究进一步明确了服用阿司匹林的时间越长，与病毒性肝炎患者肝癌风险越低相关。相比仅短期服用3~12个月阿司匹林的病毒性肝炎患者，服用3~5年和5年以上阿司匹林与肝癌风险降低34%和43%相关。
论文通讯作者Jonas Ludvigsson（来自wikimedia.org）
阿司匹林抗癌这事并不稀奇。此前在中国香港进行的研究就发现，每日服用低剂量阿司匹林与多种癌症发生率降低相关。机制上，阿司匹林可以通过调节生物活性脂质等许多途径预防癌症[2]，还能阻止血小板帮游离癌细胞抱团，降低肿瘤的转移能力。
在各种癌症中，肝癌可能是与阿司匹林关系最密切的癌症之一了。肝癌中，星形细胞过表达COX-2，产生炎性的肿瘤微环境，促进了肿瘤的形成和生长[3]，这正是阿司匹林抑制的靶点之一。此外，阿司匹林还可以通过抑制肝内血小板激活脱颗粒，预防肝纤维化和肝癌。
不少流行病学研究也显示，阿司匹林与肝癌发生率降低相关[5-8]。不过这些研究，大多都没有统计一些关键的肝癌风险因素，比如肝硬化、抗病毒药物的使用等等。
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这次，研究人员利用瑞典传染病监测登记局等处的数据，对服用阿司匹林和病毒性肝炎患者肝癌风险的关系，进行了更为严谨的研究。
在排除了同时患有艾滋病或已经得了肝癌的患者后，研究一共纳入了50275名成年人，平均年龄42.7岁，有33.8%为女性。这些人中，13276人是乙肝患者，36999人是丙肝患者，14205人服用阿司匹林。
阿司匹林的每日剂量为75mg或160mg，服用者都持续服用了至少3个月。其中7955人患有冠心病，12358人至少有一种心血管风险因素，比如糖尿病、血脂异常、肥胖和高血压。总的来说，服用阿司匹林的人相对年龄更大，男性更多。
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在中位7.9年的随访中，有1612人被诊断为肝细胞癌，5017人因肝脏相关的原因死亡。
研究人员分析数据发现，服用阿司匹林的人，10年累计的肝癌发生率为4.0%，而不服用阿司匹林的人为8.3%，差异十分明显。在排除其它肝癌风险因素的影响后，阿司匹林服用者的肝癌风险比不服用阿司匹林者低了31%。
服用阿司匹林的人肝癌发生率低
相似的，阿司匹林服用者的10年累计肝脏相关死亡率为11.0%，不服用阿司匹林的人为17.9%。服用阿司匹林的人肝脏相关死亡风险也比不服用的人低了27%。
而且，阿司匹林的使用时间也跟肝癌风险密切相关。相比仅短期服用3~12个月阿司匹林的患者，服用3~5年和5年以上阿司匹林与肝癌风险降低34%和43%相关。在随访期间停止服用阿司匹林的人，肝癌风险和肝脏相关死亡风险也比持续服用的人高了22%和31%。
服用阿司匹林时间越长的人，肝癌和肝相关死亡风险越低
不过，要服用阿司匹林来预防肝癌，还得看看它会带来多大的风险，比如阿司匹林最常见的副作用——消化道出血。特别是，肝病患者本身凝血功能就比较差，再加上阿司匹林的抗血小板作用，可别没得肝癌就先大出血死了。
好在，根据研究人员的分析，服用阿司匹林的人和不服用阿司匹林的人，10年累计消化道出血率分别为7.8%和6.9%，并没有显著的差异。而且，即使是发展到了肝硬化代偿期的患者，服用阿司匹林也没有表现出额外的出血风险。可以说是很安全了。
但出于严谨考虑，研究人员还是建议，在把阿司匹林纳入肝癌预防指南之前，仍需要进一步的研究来评估它在整个肝病谱系中的潜在风险。
参考文献：
1. SIMON T G, DUBERG A-S, ALEMAN S, et al. 2020. Association of Aspirin with Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Mortality. New England Journal of Medicine [J], 382: 1018-1028.
2. Beloribi-Djefaflia S, Vasseur S, Guillaumond F. Lipid metabolic reprogramming in cancer cells[J]. Oncogenesis, 2016, 5(1): e189-e189.
3. FODERÀ D, D’ALESSANDRO N, CUSIMANO A, et al. Induction of apoptosis and inhibition of cell growth in human hepatocellular carcinoma cells by COX‐2 inhibitors[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2004, 1028(1): 440-449.
4. Malehmir M, Pfister D, Gallage S, et al. Platelet GPIbα is a mediator and potential interventional target for NASH and subsequent liver cancer[J]. Nature medicine, 2019, 25(4): 641-655.
5. Petrick J L, Sahasrabuddhe V V, Chan A T, et al. NSAID use and risk of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma: the liver cancer pooling project[J]. Cancer Prevention Research, 2015, 8(12): 1156-1162.
6. Sahasrabuddhe V V, Gunja M Z, Graubard B I, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use, chronic liver disease, and hepatocellular carcinoma[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2012, 104(23): 1808-1814.
7. Simon T G, Ma Y, Ludvigsson J F, et al. Association between aspirin use and risk of hepatocellular carcinoma[J]. JAMA oncology, 2018, 4(12): 1683-1690.
8. Lee T Y, Hsu Y C, Tseng H C, et al. Association of daily aspirin therapy with risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B[J]. JAMA internal medicine, 2019, 179(5): 633-640.
头图来自wikimedia.org
本文仅供医学药学专业人士阅读
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