抗癌药物谁更好？它说了算！-咚咚肿瘤科

一个抗癌药物要获批上市需要进行临床试验，只有在临床研究中证实可给患者带来助益，包括生存期的延长或者生活质量的提高，才可能会被获批上市。对于一个抗癌药物是有其相应的评价标准的，目前总生存时间（overall survival，简称OS）是被广泛接受作为评价抗癌药物治疗效果的金标准。

OS和相应的替代终点

OS，即总生存时间是指从随机化开始至患者因任何原因死亡的时间。也就是患者入组参加抗癌药物的临床研究的时间为开始时间，治疗过程中可能因为病情进展或毒副作用去世，或者因为病情进展后从临床研究中出组，出组后的患者使用了其他的治疗措施最后去世。

OS这个指标具有客观、精确、易检测、方便解读等优点，也是目前临床研究的主要考察的指标，是药物能否让患者获益的金标准。中位总生存期（mOS）是指半数生存期，也就是当累积生存率为0.5时所对应的生存时间，表示有且只有50%的个体可以活过这个时间。

由于很多疾病是危及生命的，且没有较好的替代疗法。因此美国FDA同意药企使用替代终点的指标来代替OS，这也是一种加速获批上市，加速批准是一种“先批准后验证的药物监管制度”。药物上市后必须继续进行研究以确认患者可以临床获益。

目前可能代替OS的指标主要是下面几个：

无进展生存期

（progression-free survival，PFS），

是指从随机化开始至患者肿瘤进展或因任何原因死亡之间的时间。

无病生存时间

（disease-free survival，DFS）或无事件生存时间（event-free survival，EFS），

是指从随机化开始至患者肿瘤复发或因任何原因死亡之间的时间，DFS或EFS主要应用于患者接受根治性治疗之后的辅助治疗临床试验。

肿瘤进展时间

（time to progression，TTP），

定义为从随机化开始至患者肿瘤进展的时间，TTP 并不包含任何原因导致的患者死亡。

客观反应率

（objective respond rate，ORR），

定义为肿瘤缩小达到一定量并且维持一定时间的患者比例，包括完全缓解和部分缓解的病例。

这里重点说一下大家比较熟悉的PFS，PFS在结直肠癌里是一个比较好的替代总生存期的指标，但是对于肺癌则存在争议。

小细胞肺癌由于进展比较快，患者生存期比较短，所以一般可以使用PFS替代OS来评估一个治疗的药物。但是对于非小细胞肺癌患者而言，生存期比较长，总生存期往往受到后续治疗的影响比较大，因此有研究者发现无进展生存期PFS和总生存期OS没有相关性。

后期治疗的复杂影响了PFS和OS的一致性

肿瘤治疗对于新药的需求是非常急迫的，因此很多抗癌新药的获批是基于无进展生存期PFS的数据。药物上市之后继续开展总生存期OS的研究。对于非小细胞肺癌来说，得益于不断新出的靶向药物，患者的总生存期不断延长，因此患者在一线治疗之后会进行二线、三线治疗，有些患者可能没有进行后续治疗。这些因素都影响了他们的总生存期。

厄洛替尼是非小细胞肺癌中非常著名的靶向药物，也是EGFR一代靶向药物中的具有代表性的药物。上图是厄洛替尼和化疗一线治疗EGFR阳性肺癌的PFS曲线。厄洛替尼的中位PFS为13.1个月，化疗为4.6个月，这具有压倒性优势，使用特罗凯可以给EGFR阳性非小细胞肺癌带来PFS的显著获益。

上图是Optimal研究的OS数据，比较了厄洛替尼和化疗（吉西他滨联合卡铂）一线治疗EGFR阳性非小细胞肺癌的疗效，82个患者一线使用特罗凯，72个患者一线使用标准化疗，但两个治疗组的总生存曲线没有能很好地拉开。厄洛替尼中位OS为22.8个月，化疗中位OS为27.2个月，这个数据有点让人难以理解。真实情况是有部分患者只使用特罗凯或化疗后就不进行治疗了，不进行后续治疗的患者比例分别是36.6%和22.2%。

达克替尼是EGFR基因突变的第二代靶向药物，ARCHER 1050研究比较一线使用达克替尼和吉非替尼的PFS和OS。如上图所示，达克替尼的中位PFS为14.7个月，吉非替尼的中位PFS为9.2个月。患者一线使用达克替尼比吉非替尼在无进展生存期上获益明显。

ARCHER 1050的OS研究数据如上图所示，达克替尼和吉非替尼一线治疗EGFR阳性肺癌患者的亚洲人群使用达克替尼和吉非替尼的中位总生存期分别为34.2个月和29.1个月（p=0.1879，大于0.05），也就是说亚洲人群的OS数据没有显著差异，通俗的说就是对于亚洲患者，达克替尼的OS相比吉非替尼没有显著差异。但从药物安全性的角度，达克替尼的副作用相对较大，因副作用降低剂量的比例大一些。

从这一点也可以看出后续治疗的复杂情况，其实对OS数据影响较大，PFS数据具有显著差异不一定等同于OS也具有显著差异。

泰瑞沙能否再给出一份漂亮的成绩？

奥希替尼是EGFR阳性突变的第三代靶向药物，FLAURA研究则对比非小细胞肺癌在一线使用泰瑞沙或标准治疗（一代靶向药物易瑞沙或特罗凯）的疗效情况。

上图是FLAURA研究中奥希替尼与第一代靶向药物头对头的比较，其中第一代靶向药物的PFS为10.2个月，泰瑞沙一线治疗EGFR阳性肺癌患者的PFS为18.9个月，相差了约一倍，差异曲线也分的比较明显。对于无进展生存期PFS而言，泰瑞沙给出了一份漂亮的成绩。现在我们来看一下总生存期OS情况。

2019年ASCO会议上，基于Weibull生存模型，研究者预估奥希替尼一线治疗组的中位OS为41.4个月，而一线使用易瑞沙或特罗凯的中位OS为30.6个月，临床研究准许一代靶向药物患者耐药后可以交叉到泰瑞沙治疗组，但是预估数据表明两组患者在OS是存在显著差异的。奥希替尼和一代靶向药物一线治疗的5年生存率分别是31.1%和15.5%，也就是生存时间超过5年的患者差了一倍。

尽管预测数据是这样的，但是一切还是要回到真实数据。因为很多临床研究证实后期治疗的复杂影响了OS和PFS的一致性，PFS的显著差异不等于OS也是显著差异的。今年9月我们将会了解泰瑞沙的OS数据。最快在这个月，我们可能得到消息，也就是FLAURA研究的OS数据是不是阳性的？泰瑞沙能否再给出一份漂亮成绩，我们拭目以待。