肿瘤免疫疗法灵不灵，得看肠道微生物的“脸色”吗？

近年来，人体微生物相关的研究不断刷新着人们对人体的认知。人体肠道内生活着数以万亿计的细菌、真菌、病毒、古菌等微生物。这些微生物作为人类的“第二基因组”其组成，含量和状态均与人体相互影响和决定着我们的身心健康。炎症性肠病、肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症以及自闭症、帕金森等诸多疾病都与肠道菌群关系密切。

 

与微生物研究同样火热的肿瘤免疫疗法，也让人们向征服癌症的目标又迈进了一步。然而，发展火热的两个领域竟不知不觉的碰撞在了一起，肿瘤免疫疗法的时常失灵竟然会受到肠道微生物的影响。肿瘤免疫疗法究竟灵不灵，还得看肠道微生物的“脸色”吗？

 

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抗癌第三大革命：肿瘤的免疫疗法

 

肿瘤的免疫疗法不同于原来的化疗和放疗，被认为是抗癌的第三大革命。这种免疫疗法是通过激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞。肿瘤细胞跟人体的正常细胞是不一样的，它们的表面存在可被免疫 T 细胞识别的抗原。正常情况下，人体的免疫系统是能够识别并杀死肿瘤细胞的，然而，肿瘤细胞不会坐以待毙，它们为了生存和生长，会采用各种伎俩来躲避免疫系统的识别和杀伤。

 

肿瘤免疫疗法就是把肿瘤细胞的这种伎俩给识别并破坏掉，人人体恢复正常的抗肿瘤免疫反应从而可以控制和消除多种肿瘤。目前，在全球范围内，已有近10款PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法获批上市，这些药物可以用于十多种不同类型的肿瘤治疗。

 

2018年，也就是免疫药物O药和K药在中国正式上市的同一年，因为阐明了肿瘤免疫学的相关机制，为了表彰两位科学家的出色贡献，美国德克萨斯大学的免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本日本京都大学的免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得了诺贝尔生理学或医学奖。

 

2018 年诺贝尔医学及生理学奖获奖者：詹姆斯·艾利森（左）和本庶佑（右）

 

他们的研究提供了一种通过刺激免疫系统来对抗肿瘤细胞的癌症治疗方法，并且基于这些研究也开发出了相应的药物，人类在治疗肿瘤上已经取得了非常重要的突破。然而，由于肿瘤致病机理复杂、患者个体的差异性也很大，再加上环境因素的影响，最终的治疗效果仍然达不到人们的满意。

 

有研究统计发现，现有的免疫检查点抑制剂（PD-1/CTLA4）只能对大约25%的患者起效，剩下的人即便使用了上述昂贵的抗肿瘤药物，仍然是无效的。这时，一个新的影响癌症治疗的因素进入人们的视野，目前越来越多的证据表明，肠道微生物也是影响癌症免疫治疗效果的重要因素之一。

 

2

微生物影响癌症治疗

 

早在2013年，美国的研究人员就发现，如果在进行癌症治疗前使用大剂量的抗生素处理患癌老鼠，把老鼠的肠道微生物杀死后，免疫治疗或化疗药物的效果就明显变差。当使用完全无菌的患癌小鼠做研究时，效果也是明显变差。同年，法国的研究团队把长期接受化疗的患癌老鼠的肠道微生物破坏后，癌症治疗效果也出现了明显降低。

 

这些研究提醒人们，肠道微生物可能参与了肿瘤治疗，肠道微生物可能影响免疫系统抵御癌症的能力，而抗癌药物只有在肠道微生物正常时才能更有效地发挥作用。

 

2015年，法国的研究团队发现，用抗生素杀死微生物后或者完全无菌的小鼠是无法对CTLA-4抑制剂有反应的，但是当给它们口服多形拟杆菌、脆弱拟杆菌等肠道微生物时，这些小鼠对于CTLA-4抑制剂的治疗效果可以恢复。

 

芝加哥大学的研究也发现黑色素瘤模型小鼠肠道定植的菌群不同会导致肿瘤生长情况的不同，并且发现小鼠肠道中的短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌等细菌可以通过免疫系统增强PDL1抗体的抗癌效果。

 

抗生素使用影响癌症治疗效果。图片转自：《科学》（Gut microbiomemodulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients（doi:10.1126/science.aan4236））

 

也许是看到动物实验的出奇效果，2017年，《科学》杂志公布了三项重磅研究，这次的研究对象不是单纯的小鼠了，而是癌症患者。

 

通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症患者，如肺癌、肾癌、膀胱癌等进行分析，再次证明了肠道微生物在免疫治疗中起着非常重要的作用，在治疗前或治理中使用过广谱抗生素的人会造成的肠道菌群的紊乱，最终导致PD-1抑制剂的药效极大降低。

 

● 美国MD安德森癌症中心的研究人员分析了112名接受抗PD-1免疫疗法的患者的口腔与肠道菌群。发现对PD-1药物有效的人（免疫疗法应答者）与那些对药物无效的人（不应答者），他们的肠道菌群的多样性和组成存在明显不同。应答者肠道细菌的合成代谢通路更为丰富，系统免疫力与抗肿瘤免疫力也更强。

● 芝加哥大学的研究团队对比了转移性黑色素瘤患者接受免疫疗法前后的肠道菌群变化，结果发现体内有几种菌发生了明显变化，对免疫疗法有反应的患者体内长双歧杆菌，产气柯林斯菌和屎肠球菌更多。他们再把这些细菌分离出来然后移植给小鼠时，小鼠的T细胞反应更强，免疫疗法的效果也更好。

● 来自法国的团队发现当肺癌和肾癌患者使用过抗生素后，抗PD-1免疫疗法的效果就变得很差。那些疗效变差的人，实际上是体内缺乏一种叫做Akkermansia muciniphila的细菌（简称Akk菌）。于是，他们用粪便移植（FMT）的方法，把“免疫疗法有反应”和“免疫疗法无反应”的患者的菌群分别移植给用抗生素处理过的小鼠。不出所料，只有对免疫疗法有反应的患者的菌群恢复了小鼠对免疫疗法的应答，倘若让没有应当的小鼠再单纯的口服Akkermansia muciniphila，则又能让免疫疗法发挥作用。

 

这些研究都明确表明了肠道菌群对于免疫疗法的决定性作用。

 

移植了不同肠道微生物的小鼠，对肿瘤免疫疗法的反应不同。图片来源：《科学》

（Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapyagainst epithelial tumors（DOI: 10.1126/science.aan3706））

 

3

癌症的微生物疗法

 

既然移植微生物在动物体内呈现了这么好的结果，那是不是给那些采用肿瘤免疫疗法效果不理想的人进行粪菌移植也可以帮助他们提高疗效呢？随后，有不同的团队确实这样做了。

 

来自以色列的团队收集了两个接受 PD-1 药物治疗后痊愈的癌症患者的粪便样本，他们猜测这些粪便中一定存在对治疗癌症有好处的细菌，然后，团队这些粪便样本通过肠镜移植给了三个罹患同样病症但疗效并不好的病人，发现接受了粪便移植的三位病人的肠道微生物组成都变得更接近于捐赠者，其中两位病人似乎对 PD-1 的药物作用更加敏感，一位病人的肿瘤缩小了，尽管两个月后肿瘤又再次复发。而另一位病人的肿瘤一直在渐渐消失，7 个月后也没有复发。

 

近年来的研究也发现，移植肠道微生物给需要的病人可以治疗或改善多种疾病。比如采用FMT可改善小鼠高脂饮食引起的肝脏损伤和脂代谢。临床研究也发现，FMT可以恢复晚期肝硬化患者抗生素诱导的微生物失调，提高认知能力，改善生活质量。

 

FMT也可能对治疗癌症有帮助。

 

有研究发现，胰腺导管腺癌患者FMT可以加速无菌小鼠的肿瘤进程，表明以微生物为靶点来治疗胰腺癌具有非常重要的意义。

 

另外，FMT对放射治疗癌症的胃肠道副作用，FMT可显著缓解辐照小鼠胃肠道综合征，提高存活率。因此，FMT可作为一种肿瘤放射治疗的放射防护剂可以改善预后。

 

对于白血病治疗来说，移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞攻击宿主健康组织导致的移植物抗宿主病（GVHD），是造血干细胞移植（HSCT）相关死亡的主要原因。而通过FMT可以显著改善GVHD的发生。

 

FMT作为一种新兴的治疗方法，不仅可以改善肠道微生物组成、缓解癌症症状，还具有提高肿瘤免疫治疗效果的作用。相信随着肠道微生物学的快速发展，FMT将成为一种颇有前景的癌症治疗方法。

 

粪菌移植治疗癌症的可能机制。图片来源《InternationalJournal of Cancer》

（Fecalmicrobiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives）

 

研究到这个阶段，不得不让人思考，是不是存在可以治疗癌症的微生物？

 

今年年初，日本理化学研究所（RIKEN）的本田贤也（Kenya Honda）团队在《自然》杂志发表成果，发现在健康人肠道菌群的中有11株细菌不仅能够有效抗击致病细菌，还有抗癌能力！

 

他们通过数据分析发现健康人粪便中有11株细菌可能对健康比较重要，然后他们把这些菌分离了处理做成了混合物，结果发现这11株菌组成的混合物可以让小鼠结肠内免疫细胞变得更多，更能抵御病菌的感染。这些菌即使不进入肠道，只是通过腹腔注射也能让小鼠也表现出更强的系统性抗病菌能力。

 

能抗菌还不是最厉害的，当研究人员把肿瘤细胞移植到小鼠的皮肤制造出肿瘤模型小鼠后，再移植11株细菌后，结果发现小鼠的肿瘤发生区聚集了更多的免疫细胞，并且这些免疫细胞对肿瘤抗原有特异性，它们增强了免疫检查点阻断疗法的效果！

 

研究人员进一步发现，对抗肿瘤的这些免疫细胞不是直接来自肠道，定植在小鼠大肠的11株菌也没有离开肠道，可能是这些菌分泌的代谢分子随着循环系统起到对免疫系统的增强效果。

 

不同的微生物疗法，图片来源《Nature Reviews Immunology》（ Skelly et al., (2019). Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-019-0144-5.）

 

上述11株菌将来有可能成为治疗癌症的药物。当然，也有一些其它方式可以调节肠道微生物的组成，比如最常见的益生菌，益生元等，它们可以影响肠道微生物的构成。将来，也可以借助合成生物学的方法，对现有的微生物进行设计和遗传工程改造，或者利用这些微生物产生的代谢产物让他们按照人们的需要达到治疗效果。

 

然而，由于人与人之间的微生物组成是不一样的，有的人存在与癌症相关的有益菌，有人没有，有些人有益菌多，有些人有益菌少，所以，精准的进行肠道菌群的调节仍然面临很大的挑战。

 

目前，通过综合多种实验手段，借助计算机模型和人工智能的方式可以在一定程度上做到个性化设计微生物疗法，不仅可以精准的补充或消除某些微生物，保证免疫调节效果，还能够让微生物长期定植在体内。

 

也许，在不久的将来，借助微生物疗法，人类真的可以像治疗普通感冒一样，让人们不再谈癌色变，让我们共同期待和努力！

 

参考文献：

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7.Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapyagainst epithelial tumors（DOI: 10.1126/science.aan3706）

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本文来源：菠萝因子