本文来源｜药明康德
美国临床肿瘤学会（ASCO）2019年会即将于5月31日-6月4日在美国芝加哥召开。这是世界上规模最大、水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议之一。日前，ASCO公布了2019年年会的研究摘要，其中不少最新研究引起了业内的广泛关注和热议。本文将与读者一起盘点抗癌领域的最新进展。
安进（Amgen）公司将在ASCO年会公布该公司开发的AMG 510在首次人体试验中获得的初步数据。这项1期试验结果备受人们关注的原因是AMG 510是几十年以来，为数不多的成功靶向KRAS的小分子抑制剂之一。它能够与携带G12C突变的KRAS蛋白共价结合，将KRAS蛋白固定在失活构象。KRAS基因突变可能出现在25%的癌症中，而大约14%的肺腺癌携带G12C突变。
在这项开放标签，多中心1期临床试验中，22名携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者加入了试验。这些患者都已经接受过多种前期疗法的治疗。在接受疗效评估的10名患者中，两名非小细胞肺癌（NSCLC）患者达到部分缓解，6名患者疾病稳定，2名患者疾病恶化。
值得注意的是，这10名患者中有6名NSCLC患者，在这一亚群中，两名患者达到部分缓解，两名患者疾病稳定。这意味着AMG 510在NSCLC患者中达到33%的总缓解率和66%的疾病控制率。
安进公司将在ASCO年会上公布这一试验的最新结果，同时该公司计划将启动临床试验，检测AMG 510与抗PD-1疗法联用的治疗效果。
去年，Loxo Oncology的“广谱”抗癌药larotrectinib获得FDA批准上市。它被认为是精准医疗的一个重要里程碑。除了larotrectinib以外，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司开发的entrectinib也是一款针对特定基因变异，不限癌种的抗癌疗法。它能够靶向携带NTRK，ROS1和ALK1基因融合的肿瘤，而且可以穿越血脑屏障。
在今年的ASCO年会上，基因泰克公司将公布这一药物治疗儿童脑瘤和实体瘤患者的1期临床结果。在这项试验中，携带NTRK、ROS1或ALK基因融合的实体瘤和中枢神经系统（CNS）肿瘤儿童患者，以及胶质母细胞瘤儿童患者接受了entrectinib的治疗。
试验结果表明，在6名携带基因融合的CNS肿瘤患者中，1名患者达到完全缓解，3名达到部分缓解，1名达到未确认的部分缓解，1名患者尚未接受评估。在6名携带基因融合的颅外实体瘤患者中，1名达到完全缓解，5名达到部分缓解。在15名不携带基因融合的胶质母细胞瘤患者中，1名携带ALK F1174L突变的患者达到完全缓解。
这些结果表明，对于携带NTRK、ROS1或ALK基因融合的难治性儿童CNS肿瘤和实体瘤患者来说，entrectinib达到100%（11/11）的缓解率。虽然这项试验的样本数很小，但是entrectinib的卓越疗效支持其进一步的临床开发。
今年2月，MacroGenics公司宣布，该公司开发的改良HER2单克隆抗体margetuximab，在治疗HER2+乳腺癌患者的关键性3期临床试验SOPHIA中，达到试验主要终点，这一消息让人们更加关注该公司在ASCO上的报告。
Margetuximab是一种对抗体Fc端进行优化的HER2单克隆抗体。抗体Fc端通过与表达在免疫细胞表面的FcγRs受体结合，能够引发多种免疫反应。 MacroGenics利用其专有的Fc优化技术平台增加了margetuximab对激活性FcγRs受体的亲和力，进而能增强抗体药物与免疫效应细胞之间的相互作用，从而提高细胞的效应功能。
根据ASCO的摘要和该公司昨日发布的新闻稿，margetuximab和化疗构成的组合疗法达到了SOPHIA试验的主要终点之一，PFS显著优于对照组。接受这一组合疗法治疗的患者中位PFS为5.8个月，接受曲妥珠单抗和化疗治疗的对照组的PFS为4.9个月。
值得注意的是，在携带FcγRs 158F等位基因的患者群中，margetuximab的表现更为出色，PFS与对照组相比提高了1.8个月。这些患者的总生存期（OS）比对照组提高了6.8个月。携带FcγRs 158F等位基因的患者群占患者总数的85%，这些患者因为FcγRs的变异对曲妥珠单抗反应不良。
转移性HER2+乳腺癌患者在对获批HER2抗体疗法产生抗性后，没有有效的治疗选择。Margetuximab的表现证明它可能为这些患者提供新的治疗选择。
提到靶向HER2的抗体疗法，第一三共的抗体偶联药物（ADC）DS-8201因其优异的临床表现得到了业界人士的广泛关注。阿斯利康也与第一三共达成69亿美元的研发协议，共同开发这款ADC。而在本届ASCO年会上，第一三共将介绍另外两款使用同样抗体偶联技术开发的抗癌ADC的初步临床结果。
DS-1062是一款靶向Trop2的ADC，目前在1期临床试验中治疗NSCLC患者。初步试验结果表明，在18名可被评估的患者中，1名达到部分缓解，8名患者疾病稳定。
U3-1402是一款靶向HER3的ADC，它在1期临床试验中治疗难治性EGFR阳性NSCLC患者。在13名能够被评估的患者中，2名患者达到部分缓解，12名患者的肿瘤最长直径之和（SLD）指数出现下降。
这两款疗法仍然处于早期临床开发阶段，不过由于DS-8201的成功，人们也将密切关注这两款ADC的表现，看看第一三共的创新抗体偶联技术能否在靶向其它抗原的抗体上同样获得成功。
Iovance公司宣布，该公司开发的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145，在治疗晚期宫颈癌患者的临床试验中达到44%的ORR和89%的疾病控制率。历史数据表明，经典PD-1抑制剂治疗类似患者的ORR为14%。
Iovance的TIL疗法从患者体内获取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子刺激TIL的扩增。体外刺激手段不但增加了TIL的数量，而且激活了TIL的抗肿瘤能力。然后，这些TIL再被注回患者体内，它们能够更有效地杀伤肿瘤细胞。
接受LN-145治疗的患者平均接受过2.6种前期疗法。在接受1次治疗之后，在27名能够被评估的患者中，1名达到完全缓解，9名达到部分缓解，2名达到未确认的部分缓解。
Iovance公司希望能够基于这一试验的积极结果，向美国FDA递交监管申请。
Forty Seven公司开发的抗CD47抗体Hu5F9-G4得到很多业界人士的关注，因为它是一款靶向肿瘤细胞表达的“别吃我”信号的癌症免疫疗法。这款疗法通过与肿瘤细胞表面表达的CD47结合，阻止CD47发出“别吃我”信号，恢复巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力。日前，该公司刚与阿斯利康（AstraZeneca）公司达成研发协议，评估Hu5F9-G4（5F9）疗法，与利妥昔单抗（rituximab）和靶向药BTK抑制剂Calquence（acalabrutinib）联用，治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的效果。
在ASCO年会上，该公司将公布5F9疗法在首次人类临床试验中的结果。在这项试验中，5F9作为单药疗法，或者与阿扎胞苷联用，治疗急性骨髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者。
试验结果表明，在15名初治AML/MDS患者中，5F9与阿扎胞苷联用，让8名患者达到完全缓解。在10名复发/难治性AML/MDS患者中，一名患者在接受5F9单药疗法后，达到形态学无白血病状态（MLFS）。截至2019年1月，所有获得缓解的患者都未出现复发，其中两名患者成功接受造血干细胞移植疗法。
这些结果显示，将5F9疗法与细胞毒性化疗联用可能是一种有效的治疗策略。
GRAIL公司日前宣布，该公司开发的基于下一代基因测序技术（NGS）的液体活检获得了美国FDA授予的突破性医疗器械认定。而在ASCO年会上，该公司将公布使用甲基化技术优化的NGS液体活检测试在检测癌症并且判断其组织起源方面的表现。根据已经公布的摘要，这一液体活检在166名患者的血样中能够以87%的准确性判断出肿瘤的组织起源。判断乳腺癌的准确率达到96%，肺癌为88%，肝癌为90%，胰腺癌为100%。
GRAIL公布的另一项数据分析表明该公司开发的液体活检测试能够作为预测癌症患者预后的指标。被甲基化技术发现的癌症患者在随后至少一年的随访中，死亡风险是未被这一技术发现的癌症患者的3倍（HR=3.0，p<0.001）。这意味着GRAIL的甲基化技术可以发现更需要立即接受治疗的癌症患者。
在ASCO大会上，GRAIL公司将公布甲基化技术优化的NGS检测方法在更大患者群中的表现，让我们拭目以待。
参考资料：
[1] Amgen Showcases Oncology Pipeline At ASCO 2019. Retrieved May 15, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/05/amgen-showcases-oncology-pipeline-at-asco-2019/
[2] ASCO 2019 – Abstract drop fires the starting gun. Retrieved May 15, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/asco-2019-abstract-drop-fires-starting-gun
[3] Roche’s Gene-Targeting Drug Shows Promise in Child Brain Tumors. Retrieved May 15, 2019, from https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-05-15/roche-s-gene-targeting-drug-shows-promise-in-child-brain-tumors
[4] GRAIL Announces Promising New Data with Early Detection Blood Test to be Presented at 2019 American Society of Clinical Oncology Annual Meetinghttps://grail.com/press-releases/grail-announces-promising-new-data-with-early-detection-blood-test-to-be-presented-at-2019-american-society-of-clinical-oncology-annual-meeting/
[5] Genome-wide cell-free DNA (cfDNA) methylation signatures and effect on tissue of origin (TOO) performance. Retrieved May 15, 2019, from http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_265539.html
[6] MacroGenics Announces Positive Results from Phase 3 SOPHIA Study of Margetuximab in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Retrieved May 16, 2019, from https://seekingalpha.com/pr/17514356-macrogenics-announces-positive-results-phase-3-sophia-study-margetuximab-patients-her2
[7] Iovance Biotherapeutics Announces Updates to Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy Clinical Programs https://finance.yahoo.com/news/iovance-biotherapeutics-announces-updates-tumor-212743671.html
[8] Forty Seven, Inc. to Present Initial Safety and Efficacy Data from Phase 1b Clinical Trial of 5F9 in Patients with Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome at 2019 ASCO Annual Meeting. Retrieved May 16, 2019, from https://ir.fortyseveninc.com/news-releases/news-release-details/forty-seven-inc-present-initial-safety-and-efficacy-data-phase
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