在奇点糕老家，老人家们看到孩子们背上长了痣或者胎记，总会说：“记背人不受贫，人背记吃狗屁”（用河南方言说更有韵味）。总之就是背上长痣会变成倒霉蛋。
至于痣长的不对究竟能倒霉到什么程度，前几年的一部电影给国人做了一次深刻的在线科普。在电影《非诚勿扰Ⅱ》里，孙红雷扮演的香山患黑色素瘤晚期，纵有万贯家财还是只能等死。于是，孙红雷以江湖老大的惯常人设给了年轻人一句生命忠告：
“奉劝大家长了黑痣赶紧点了去，那不是性感，而是要命，不要像我一样最后得黑色素瘤。”
当然这句忠告暗含一个大坑。《中国黑色素瘤诊治指南(2017版)》中特别强调，擅自使用激光、刀割、绳勒、盐腌和冷冻等刺激色素痣，不但不会预防黑色素瘤，还会导致色素痣恶变。（奇点糕好奇盐腌究竟如何操作？）
“癌王”真身
聊完轻松的，下面要说一些残酷的真相了。黑色素瘤不但致命，而且异常凶险。
先看数据。如果问你全球发病率增长最快的癌种是什么？很多人可能会说肝癌肺癌这些常见癌种，其实不是！目前，黑色素瘤凭借3%-5%的年增长率，已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的一种。据统计，2012年全球黑色素瘤新发病例23.2万例，死亡人数为5.5万例 [1]。
再说国内的情况。目前我国黑色素瘤发病率为0.6/10万，看起来并不高是不是？但是别忘了我国黑色素瘤患者有两个显著的群体特征：首先，更年轻化。从35岁开始，50岁、55岁开始下降，到65岁下降到谷底，所以在我国黑色素瘤主要危害中青年人，会给患者家庭造成极大的负担 [2]。
其次，我国的黑色素瘤患者确诊时多数已经处于中晚期，数据显示，II期最多，III期和IV期分别占25.1%和12.8%。要知道，如果患者确诊在早期（I期），一般手术就可以治愈，5年生存率高达94%以上。但是一旦进入晚期（IV期），5年生存率就暴跌到只有仅仅4.6% [3]！4.6%！看着这个数据就心惊胆战了。
由于晚期死亡率高、治疗难度大，所以晚期黑色素瘤也被称为“癌中之王”。 美国癌症学会2016年统计，2005-2011年全美黑色素瘤的整体五年生存率高达93%。相比之下，我国黑色素瘤患者的整体5年生存率只有41.6%，竟不到美国的一半。
到这里大家肯定会问一个好问题，既然晚期黑色素瘤如此恶毒凶险，为什么我们不能早发现早治疗呢？
这就涉及到中国黑色素瘤另一个奇葩的特点了。我们知道，西方人黑色素瘤多分布在皮肤浅表（称为皮肤型），这可能与紫外线过度照射，诱导皮肤细胞DNA突变有关。所以经常在大太阳下剪羊毛的澳洲人就成了黑色素瘤的高发群体。
然而在我国，约50%的黑色素瘤分布于四肢末端的皮肤，如足、手和甲下等位置（这种类型被称为肢端型），还有另外约22.6%是分布在直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等处的黏膜型黑色素瘤，而这个类型的黑色素瘤在白种人中的占比不到1%！。
这就很邪恶了！因为黏膜型黑色素瘤患者很难发现，早期又没有症状，就给早期诊断带来极大的难度。除了不易发现之外，这种黑色素瘤往往恶性程度更高，预后更差。更邪恶的是，在我国，还有10%的黑色素瘤我们根本就不知道它的老巢在哪里 [4]！ 这种黑色素瘤可以说是杀人于无形了。
鉴于我国黑色素瘤如此奇葩的属性，就给医生的临床诊断带来了非常大的挑战，也就是说初诊的医生可能是各个科室的。例如消化科、妇科和耳鼻喉科的医生在给患者做检查时，如果遇到异样，应该留意是否是黑色素瘤。
狙击“癌王”
既然晚期黑色素瘤如此凶残，那我们究竟有没有对付它的特效疗法呢？在2017年之前，这个问题的答案对于中国的医生和患者来说除了绝望，还是绝望。
自1972年以来，达卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）一直是FDA批准的用于进展期黑色素瘤治疗的唯一化疗药物。但是就这唯一的救命稻草疗效却并不如人意，有效率只有6%到7%，而且对于那些有效的患者，其实也就只能控制1.7个月，还不延长总生存时间。
肢端型黑色素瘤
难怪很多国内医生说，“对于我国黑色素瘤患者，唯一有效的办法是手术；如果一次手术不行怎么办，第二方法还是手术；要是还不行呢，患者能用的第三种手段仍旧是手术”。之余无法手术的患者怎么办？答案是没办法！
幸好生命科学在快速发展。转机出现在2002年，威康信托桑格研究所的研究团队在顶级期刊《自然》发文，发现66%黑色素瘤患者携带BRAF突变 [5]。至此，科学家总算找到了一个狙击黑色素瘤的靶子。
在Plexxikon和Roche的努力之下，一个叫PLX4032（维莫非尼）的小分子靶向药物出现了。首个临床研究于2006年启动。
最激动人心的，历史性的一刻发生在2009年6月1日下午4点半。
当时，在ASCO的一个关于黑色素瘤的报告会场上，现场近1万名医生迫切等待发言人宣布一个I期临床结果。当时的报告人是宾夕法尼亚大学Abramson癌症研究中心的助理教授Keith T. Flaherty，当他宣布PLX4032（维莫非尼）在携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者中有效率竟然能达到50%多，药物一旦起效，能维持的时间超过6个月时，所有的人都震惊了 [6]！紧接着，全体参会的黑色素瘤专家相继起身鼓掌，掌声大概持续了5分钟，其中一些人还因为激动而流下了眼泪。
2011年，全球首个关于BRAF抑制剂应用于BRAF突变型转移性黑色素瘤的3期临床试验（BRIM-3 试验）结果发表在《新英格兰医学杂志》上 [7]。长期随访显示，维莫非尼用于具有BRAFV600突变的转移黑色素瘤患者，中位总生存时间（OS）为13.6个月，中位无进展生存时间（PFS）达到6.9个月，而达卡巴嗪标准化疗对照组的无进展生存时间为1.6个月，有效率比达卡巴嗪高出7-8倍！结果激动人心！
在III期临床结果发布的同一年，FDA就火速批准靶向BRAF的抗癌药物维莫非尼用于晚期黑色素瘤的治疗。从BRAF基因突变在黑色素瘤中发现，到药物研发，再到获得FDA的批准，只用了9年时间，堪称药物研发史上的一项奇迹！
如此好的疗效，能否让中国患者受益呢？
2012年，我国原发黑色素瘤样本研究表明，我国黑色素瘤患者的BRAF突变率为25.5%，其中V600E是最常见的突变位点，占比89.1% [2]，这为中国患者使用BRAFV600抑制剂提供了理论基础。
凭借卓越的临床数据，以及中国患者迫切的治疗需求，维莫非尼于2017年3月获得国家食品药品监督管理总局加速批准，提前两年上市，并已被纳入《中国黑色素瘤诊治指南（2017版）》中，成为BRAFV600基因突变患者治疗的一类推荐药物。这意味着几十年来我们终于有了除达卡巴嗪以外，第二个治疗转移性黑色素瘤的新药。在我国黑色素瘤领域，二三十年无药可用的绝望局面终于结束了！
当然，近几年随着免疫治疗的崛起，黑色素瘤患者成为最早从免疫检查点抑制剂和溶瘤病毒药物中获益的一批患者，给黑色素瘤的治疗又开辟了新方向。
提防“癌王”
我们前面提过，美国人的黑色素瘤90%位于身体躯干部位，与紫外线照射密切相关。所以，美国人避免日光紫外线过度照射，即可有效预防黑色素瘤。
然而我国41.8%的黑色素瘤原发部位为足底、足趾、手掌及甲下等肢端。而这些部位恰恰不易被紫外线照射到，所以亚洲人黑色素瘤的诱因很不明确。
但是这里奇点糕要再强调一次：《中国黑色素瘤诊治指南(2017版)》特别强调，擅自使用激光、刀割、绳勒、盐腌和冷冻等刺激色素痣，不但不能预防黑色素瘤，反而还会导致色素痣恶变 [8]。所以千万千万不要把刀割！绳勒！盐腌！这种传统残忍土方用在你相安无事的小痣身上，后果真的很严重！
此外，目前黑色素瘤还没有特异性的血清肿瘤标志物，因此也不推荐肿瘤标志物检查。
实际上，对于已婚的人而言，夫妻双方完全可以在家互相检查。今年发表在JAMA Dermatology上的研究显示，相比于单身的黑色素瘤患者，已婚的黑色素瘤患者确诊时更多在早期；而单身患者确诊时更多是晚期 [9]。
当然，我们提到上面的研究并不是要花样虐狗，而是想告诉大家，留心体表黑痣的变化很重要。有一个简单好记的原则，ABCDE原则。
ABCDE原则
一旦发现色素痣不对称、颜色变化、边缘不整齐、逐渐变大或感觉异常时，应及时就医，千万不能自行处理。一经诊断为黑色素瘤，应及早进行BRAF基因检测，采取规范治疗。
给普通人的提醒：千万不要轻易对痣等随便进行激光、冰冻等处理，这种不完全的、浅的反复刺激很容易导致恶变和转移。黑色素瘤往往发生时在表皮，开始增殖的时候先水平生长，在表皮里扩大，之后开始垂直生长，进入到真皮后，会顺着血管、淋巴管转移、扩散。而激光、冰冻等措施，会导致把黑色素瘤细胞从表皮带到真皮，等于帮助黑色素瘤扩散。 给肿瘤科医生的提醒：如果怀疑黑色素瘤，要尽快找黑色素瘤领域的同行！因为“癌王”的手术方式与其他肿瘤的手术方式很可能不一样，后续的治疗可能更不一样。
参考资料：
[1].
Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and
mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN
2012[J]. International journal of cancer, 2015, 136(5).
[2].
Si L, Kong Y, Xu X, et al. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese
melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a
432-case cohort[J]. European journal of cancer, 2012, 48(1): 94-100.
[3]. 赫捷、陈万青主编.中国肿瘤登记年报2012.北京：军事医学科学出版社，2012.
[4].
Chi Z, Li S, Sheng X, et al. Clinical presentation, histology, and
prognoses of malignant melanoma in ethnic Chinese: a study of 522
consecutive cases[J]. BMC cancer, 2011, 11(1): 85.
[5]. Davies H, Bignell G R, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer.[J]. Nature, 2002, 417(6892): 949-954.
[6].
Flaherty K, Puzanov I, Sosman J, et al. Phase I study of PLX4032: proof
of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human
cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(15_suppl): 9000-9000.
[7].
Chapman P B, Hauschild A, Robert C, et al. Improved Survival with
Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation[J]. The New England
Journal of Medicine, 2011, 364(26): 2507-2516.
[8]. 中国黑色素瘤诊断治疗指南（2017版）
[9].
Sharon C E, Sinnamon A J, Ming M E, et al. Association of Marital
Status With T Stage at Presentation and Management of Early-Stage
Melanoma[J]. JAMA dermatology, 2018, 154(5): 574-580.
本文经微信公众号“奇点网”授权转载
本文仅供医学药学专业人士阅读
X