目前已经上市(当然指的是在欧美等境外国家和地区)的PARP抑制剂有3个:奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼。这三个药都被批准用于铂敏感的晚期卵巢癌患者,其中奥拉帕尼还率先拿到了FDA的批文,可以用于BRCA基因突变、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。
然而,上述三个PARP抑制剂,单独使用,有效率普遍低于50%,依然有一定的提高空间(那些大名鼎鼎的EGFR抑制剂、ALK抑制剂、TRK抑制剂,单药使用的有效率都是超过70%,甚至直逼90%的)。因此,近年来,PARP抑制剂联合其他靶向药,或者联合PD-1抑制剂,越来越火。咚咚肿瘤科已经总结过不少数据:
奥拉帕尼联合西地尼布,对比单独用奥拉帕尼,治疗晚期铂敏感的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者,90名患者入组,无疾病进展生存期从9.0个月提高到了17.7个月。
奥拉帕尼联合PI3K抑制剂(BKM120),治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。入组了24名乳腺癌患者,46名卵巢癌患者卵巢癌。其中35名人,携带胚系BRCA突变。治疗的有效率为29%、乳腺癌的有效率为28%,总的疾病控制率为76%。治疗客观有效的患者,基本均为BRCA突变的患者。
奥拉帕尼联合PD-1抑制剂(国产的百济公司的PD-1抗体、以及进口的阿斯利康公司的PD-L1抗体等),治疗多种实体瘤均公布过数据。总的疾病控制率在40%-80%之间。
大家可以发现,上述联合治疗,均为奥拉帕尼主打。其他两个PARP抑制剂,表示很不服。近期,尼拉帕尼就站出来小试身手了一回:尼拉帕尼联合贝伐单抗,治疗晚期卵巢癌,小规模临床试验显示,肿瘤控制率91%。
一项I/II期临床试验,入组的铂敏感的晚期卵巢癌患者,接受尼拉帕尼联合贝伐单抗治疗,目前公布了有12名志愿者参与的I期临床试验结果。I期临床试验主要是摸索最佳的联合剂量安排、安全性和初步的有效性。
12名患者接受治疗,尝试各种剂量排列组合后,最终确定的II期临床试验的剂量为贝伐15mg/kg,3周一次,联合上尼拉帕尼300mg,每天一次。11名患者疗效可评价:1名患者肿瘤完全消失、4名患者部分缓解,5名患者疾病稳定——抗癌的有效率为45%,疾病控制率为91%。目前该临床试验已经进入II期,正在招募志愿者,预计一共有94个名额。
至于尼拉帕尼联合贝伐,为何可以取得良好的抗癌疗效。该研究的主要负责人,Mansoor
Raza
Mirza教授是这样解释的:贝伐是一个抗血管生成的药物,阻断了供应肿瘤的血管,肿组织将面临缺氧坏死和凋亡;而缺氧坏死这样的环境压力下,癌细胞势必启动DNA修复等自救功能,而PARP抑制剂又能阻断肿瘤的DNA修复,相当于双连击。
参考文献:
[1]http://www.onclive.com/web-exclusives/parp-inhibition-enhanced-through-combination-in-ovarian-cancer
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