随着精准医学的不断进步，越来越多的基因突变被发现，被详细地研究，然后开发出针对性的新的靶向药。而且，随着技术的进步和研究的深入，医学界对癌症相关的基因突变，已经细分的越来越严谨、越来越精密。
比如EGFR这个基因，还可以分为L858R点突变、19外显子缺失突变等敏感突变，以及20号外显子T790M点突变、20号外显子插入突变等耐药突变等；HER2这个基因，既有HER2基因拷贝数扩增，又有HER2基因20号外显子4个氨基酸的重复突变等敏感突变……未来，某个具体的基因，将会细分为许许多多不同位点、不同类型的突变种类，针对每一种或许都有能力研制最恰当的靶向药。
今天，要给大家介绍的是AKT这个基因家族。为啥叫基因家族呢，因为这一家子有3个兄弟：AKT1，AKT2，AKT3。这种现象其实在人类基因组中非常常见，某些重要的基因，经常有若干个和它长的很像的“替身”、“备胎”，比如，病友们非常熟悉的EGFR基因和HER2基因，其实就是这种关系。EGFR还有一个小名，就叫HER1，而它们这个家族有4个兄弟，分别是HER1/HER2/HER3/HER4，只是后面两个目前研究不充分，病友们知道的较少。
闲言少叙，重点讲讲AKT1基因突变和最近研发出现的特异性的靶向药AZD5363。AKT1基因突变，在肿瘤中有意义的主要是E17K和Q79K这两种激酶结构域内的点突变（当然还有一些小众的其他类型的突变，目前研究不多）；AZD5363是一个已研发很久的候选靶向药，是一个能抑制AKT1/AKT2/AKT3的激酶抑制剂，以前把这个药拿来用于不加选择的所有癌症病友，或者所谓mTOR信号通路活化的癌症病友，结果均不理想。
2017年7月，《JCO》杂志报道了一项将AZD5363用于AKT1基因E17K和Q79K的晚期肿瘤患者的临床数据，初显疗效。
入组了58名AKT基因突变的复发难治的晚期癌症病友，这群病人平均已经接受过5种甚至更多方案的治疗，目前疾病仍在进展，的确是一群非常难治的病人了。其中52名患者携带AKT1基因E17K点突变。给予AZD5363
480mg，每天2次，连续吃4天，休息3天，每3周算一个疗程。
结果显示，52名携带AKT1基因E17K点突变的患者中，4名激素受体阳性的乳腺癌、2名子宫内膜癌，1名宫颈癌、1名三阴性乳腺癌、1名非小细胞肺癌患者客观有效，疗效已经得到了确定；此外，还有2名激素受体阳性的乳腺癌、1名三阴性乳腺癌、1名肛管腺癌的患者有效，但是疗效有待独立第三方评估后确认——总的有效率为25%，无疾病进展生存时间为5.5-6.6个月。此外，一名携带AKT1基因Q79K的卵巢癌患者疾病稳定已超过14个月——对于一群已经对5种方案治疗失败的非常难治的病人来说，有25%的病人肿瘤明显缩小，这是非常难得的成绩；而从下图可以看出，事实上，73%的病友服药后均出现了肿瘤不同程度的缩小。
副作用方面，最常见的严重不良反应是：高血糖（24%）、腹泻（17%）以及皮疹（15.5%）。15%的患者出现了严重的副作用。其他患者，副作用较轻微，安全可控。
此外，该研究还深入分析了血浆中AKT及相关基因突变的情况，与疗效的关系。发现，病友服药以后血液标本中AKT突变基因浓度下降的越多、维持的时间越久，其疗效越好。同时血液标本中AKT突变基因浓度的反弹，往往提示耐药的发生；血液标本中AKT基因浓度的反弹，比影像学发现肿瘤耐药平均提前了6周。以下是一个典型的病例：
目前AZD5363用于乳腺癌、妇科肿瘤以及肺癌的临床试验正在开展，让我们拭目以待。
参考文献：
[1]Hyman
DM, Smyth LM, Donoghue MTA, et al. AKT Inhibition in Solid Tumors With
AKT1 Mutations. J Clin Oncol. 2017 Jul 10;35(20):2251-2259.
[2]AZD5363
Has Clinical Activity in Patients with <i>AKT1</i>-Mutant
Solid Tumors. Cancer Discov. 2017 Jul;7(7):662. doi:
10.1158/2159-8290.CD-RW2017-093
本文仅供医学药学专业人士阅读
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