靶向治疗耐药，做基因检测前需要停药吗？

靶向治疗耐药，再次基因检测是主要的选择。此时比较常见的问题便是，做基因检测前需要停药吗？注意，我们说这个问题的前提是明确耐药的情况下，也就是原发灶进展（增大20%以上）、转移灶进展（增大20%以上）、新增确认的转移灶、全面爆发进展这四种典型的情况之下，需要调整治疗方案的时候，根据新的基因检测的结果指导靶向治疗的调整，找到有针对性的方案。也就是说，要先明确是什么原因导致的耐药——这些导致耐药的原因里有一部分是可以通过基因检测发现新的突变或靶点，从而做到安排后续靶向治疗换药或联合用药方案，以期获得较高的有效率。

上期文章我们阐述了耐药的主要原因，但考虑靶向治疗的进展类型和具体耐药原因，再推导考虑标本选择问题、停药对什么有影响的问题，最终再到考虑每种情况是否停药以及基因检测的技术问题，每一步都需要考虑一个很长的基础知识链条和逻辑论证过程。为了便于只想获取处理方法、不想深入研究的朋友从本文获取最大阅读价值，我们先直接说结论。

靶向治疗继发耐药后的基因检测是为了找耐药的原因，而不是重新验证原有的驱动基因，因此，即使是被迫只能用外周血液做基因检测标本，也不需要停靶向药再做基因检测；如果是组织检测，根据药物副作用考虑是否停药就可以，这里主要指骨髓抑制、严重皮疹、出血倾向等可能成为活检干扰的副作用。

补充说明一下，靶向治疗原发耐药，也就是刚一开始就无效，这是比较少见的情况，一般是重新基因检测是用于验证原有的驱动基因是不是查错了或者查得不完整，因此如果是血液检测，最好停药几天；如果是组织检测，与继发耐药同理，根据药物副作用考虑是否停药就可以。

上图显示了要讨论耐药后是否停药再检测需要考虑的一系列问题，今天我们重点说耐药原因和标本受停药影响。

靶向治疗耐药后出现明确的基因层面的耐药原因以及应对的治疗方法，我们之前的文章里详细讲过的，点击这里复习【耐药了，为什么还让我继续吃靶向药】

• 原发灶进展的情况比较多样，其中新增耐药基因最为常见，也就是原基因的继发变异、新增旁路激活、新增下游变异。此外，发生表型转化、原有驱动基因消失的也有。更尴尬的是有很高比例的检测结果是原有驱动基因还在，并没有找到典型的耐药基因。

• 转移灶进展的情况相对单一，毕竟每一个转移灶大部分是单一细胞或基因单一细胞团“短时间内迅速开拓的殖民地”，基因较为单一且发展时间较短。如果用药一段时间之后出现继发耐药了，不同于原发灶可能潜伏着原本就耐药的细胞类型，转移灶的耐药基因基本上都是在靶向药打击之下、细胞的“应激反应”中意外活下来的类型，也就是新增耐药基因。

• 新增确认的转移灶一般是原发灶中“可能潜伏着的原本就耐药的细胞类型”在治疗过程中“跑出去开拓殖民地了”。只带有对原有药物耐药基因、新增耐药基因、没有当前已知典型驱动基因、表型变为小细胞或鳞癌临床上都有遇见，因此对新增转移灶的针对性活检做进一步检测尤为重要。

• 全面爆发进展的原因也相对单一。如果不是手里的药物质量出现问题，那么，让原发灶、原有转移灶、新增转移灶中的多个都出现相同耐药原因的可能性很低，常缘于两种情况：新增耐药基因中的旁路激活——例如EGFR继发耐药出现的MET扩增、HER-3过表达；人体自身代谢造成靶向药的药物浓度下降——这种极端状况经常伴有治疗过程中原本较重的药物副作用突然消失。

经常有看到网上有说检测标本组织优于胸腹水，胸腹水优于外周血，但其实这个说法只是在标本中基因检出率方面的排序，不符合耐药实际考虑的情况。耐药后做基因检测的目的是找耐药的原因，争取在靶向治疗的范畴内解决治疗的问题，检测没耐药的病灶，即使组织的基因检测结果只是原有驱动基因能被查到，也没有意义。而没有其他位置进展的新增脑实质转移灶，原发灶再容易活检也不能碰——没有办法脑部手术的话，血液是唯一合理的标本选择。

补充一下选择标本和耐药原因关联问题中一个特殊情况，晚期肺癌中常见的胸膜转移进展（或伴有胸水增加），临床上经常遇到胸膜活检或胸水检测，显示还是原有变异类型。这种情况的耐药原因往往是局部转移灶不依靠血供而是胸水滋养，而靶向药在胸水中的浓度又太低，因此，常规的处理是胸腔灌注治疗（化疗药或抗血管药），而非去重新检查寻找耐药基因。

组织检测：由于在活检之后需要先通过病理结果确认肿瘤获取情况，再考虑基因检测，因此，组织活检的成功率、基因检测的成功率主要受病理操作影响，停药对组织级别的改变作用很小。

胸水基因检测：在确诊时抽取胸水可能是肺部病灶不便于活检情况下的一个优势选项，但前文已经分析，在耐药时胸水常常没有帮助。

我们重点说一下血液基因检测的问题。

随着基因检测技术的提升，用于定量查找血液中驱动基因的MRD（肿瘤微小残留，即用外周血循环DNA检测技术，定量测目标驱动基因的量）成为科研新宠，目前有两个已经被广泛认可的结论：在靶向治疗前和靶向治疗一个月之后比较MRD，若明显下降则预示靶向治疗有效期可能较长；在靶向治疗达到影像已无法看见病灶的时候，评估MRD，若低于某一设定值，可以暂停靶向药（称之为“药物假期”），并定期检测MRD，在MRD回升至设定值以上的时候重新启动原有靶向治疗。

从MRD的这两项尖端应用中，我们还可以获知两点：

（1）靶向治疗的使用可以降低血液中游离DNA的量，从而使其在基因检测时低于技术可检测的范围，那么，这一点在耐药时需要考虑吗？靶向治疗有效时降低了可控基因变异类型的血液中游离DNA的量，而继发耐药是因为出现不可控的基因变异类型，因而停药不会导致不可控类型游离DNA的增加；但会导致原本能控制得类型得增加，而不停药也不会影响不可控类型的游离DNA的量，因而无需停药。

（2）停药后会升高血液中游离DNA的量，但是除了上一条说的升高的是原本可控驱动基因类型的游离DNA的量，还有时间问题——“药物假期”中的定期检测MRD是以月为单位，而现在讨论的基因检测之前的停药期通常不过几天，这个差距还是相当大的，即使为了看原有变异类型的变化，几天的停药显然对提升游离DNA的量杯水车薪，因而不必等待，可以尽快去检测。

说到提升血液中游离DNA的量，尤其是耐药基因的量，或许在耐药后的局部放疗期间进行血液基因检测，更有可能“捕获”耐药的变异基因，希望将来有这方面的研究。

既然组织检测、胸水检测、血液检测，都不会因为停靶向药几天就对重新基因检测带来什么有利的影响，反而耽误了尽快获取检测结果的时间。因此，大家就只在靶向药的副作用干扰活检的时候，才需要停药一定的时间。