涨知识：免疫系统也有「生物钟」，掌握时间规律用药疗效倍增！

中国的传统医学把一天的12个时辰和五脏六腑对应起来，在正确的时辰治病能起到事半功倍的效果，还由此发展出了一套十二时辰养生法。

 

十二时辰养生法是否科学暂且不说，但一天之中不同的时间点，我们的身体机能确实存在着周期性的变化，早上精神头足足的，晚上又开始头脑昏昏沉沉的想睡觉，而每到饭点肚子也不由自主咕咕叫~

 

除了上面这些变现之外，我们的免疫系统也在一天之中周期性的变化。像抗癌主力T细胞就是个夜猫子^[1]，每到夜间就出来在血管里巡逻，而白天又会回到骨髓里休息。而免疫系统在一天之中的周期性变化，也会带来不少影响^[2]。

 

1

肠道免疫——紧盯进食时段

 

俗话说人是铁饭是钢，一顿不吃饿得慌。每个人都需要通过肠道从食物中吸收营养，来维持身体的新陈代谢和生长发育。

 

在进食期间，为了更好地吸收食物中的营养物质，肠道的屏障功能会有所减弱，这也是肠道菌攻破屏障，侵入人体的好机会。

 

为了应对这一危机，德国魏茨曼科学院的Eran Elinav和Hagit Shapiro等人发现，小肠的上皮细胞会在每次进食前就会预先上调呈递抗原的MHC-II分子表达，增强肠道的固有免疫，肠道中的细菌数量也随之下降^[3]。而等进食结束后，小肠上皮的MHC-II分子表达也再次下调，肠道菌数量回升。

 

小肠固有免疫随进食时间预先变化

2

接种疫苗——早上起来就打最好

但mRNA疫苗例外

 

免疫系统的周期性变化，自然也会影响到疫苗的接种效果。在疫情期间，中山大学第一附属医院的Xiao Haipeng等人就测试了不同时间接种国药新冠疫苗的效果^[4]。

 

研究中，63名医院工作人员间隔28天接种了2剂次的疫苗。结果显示，在上午接种疫苗的人，第56天的血清中和抗体浓度更高，几乎是下午接种的人的2倍，接种引起的B细胞和Tfh细胞反应也更强。

 

除了国药新冠疫苗之外，流感疫苗以及预防结核的卡介苗，也都是在上午接种的效果更好^[5,6]，但辉瑞和阿斯利康的新冠疫苗则是在一天中晚些时候接种的效果更好^[7]。

 

这或许是因为流感疫苗、卡介苗和国药的新冠疫苗，注射进人体的都是抗原本身，可以直接引起免疫反应。而辉瑞的mRNA疫苗和阿斯利康的腺病毒疫苗，都是注射进人体后由人体细胞表达出抗原，需要一定时间，所以存在一个时间差。

 

卡介苗、流感疫苗和国药的新冠疫苗在上午接种效果较好

3

PD-1抑制剂——下午4点半前打更好

 

免疫系统的昼夜节律自然也会影响到癌症免疫治疗的效果。温希普癌症研究所Zachary SBuchwald等人，就在接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，分析了不同的PD-1注射时间对疗效的影响。

 

研究发现，如果一个患者每5针PD-1中有1针以上是在下午4点半后打的，那他的死亡风险就要比每5针中4针以上都在4点半前打的患者高1.04倍，5年生存率也从68%降低到了49%。

 

80%以上剂次都在下午4点半前注射的患者生存期更长

 

人体的昼夜节律是一个很神奇的事情，相关的研究也很多，但把昼夜节律用于治疗的还很少。希望相关的研究能尽快跟上，让每位患者的治疗都能事半功倍。

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参考文献：

[1]. Kirsch S, Thijssen S, Alarcon Salvador S, et al. T-cell numbers and antigen-specific T-cell function follow different circadian rhythms[J]. Journal of clinical immunology, 2012, 32(6): 1381-1389.

[2]. Wang C, Lutes L K, Barnoud C, et al. The circadian immune system[J]. Science Immunology, 2022, 7(72): eabm2465.

[3]. Tuganbaev T, Mor U, Bashiardes S, et al. Diet diurnally regulates small intestinal microbiome-epithelial-immune homeostasis and enteritis[J]. Cell, 2020, 182(6): 1441-1459. e21.

[4]. Zhang H, Liu Y, Liu D, et al. Time of day influences immune response to an inactivated vaccine against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1215-1217.

[5]. Long J E, Drayson M T, Taylor A E, et al. Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: a cluster-randomised trial[J]. Vaccine, 2016, 34(24): 2679-2685.

[6]. de Bree L C J, Mourits V P, Koeken V A C M, et al. Circadian rhythm influences induction of trained immunity by BCG vaccination[J]. The Journal of clinical investigation, 2020, 130(10): 5603-5617.

[7]. Wang W, Balfe P, Eyre D W, et al. Time of day of vaccination affects SARS-CoV-2 antibody responses in an observational study of health care workers[J]. Journal of biological rhythms, 2022, 37(1): 124-129.