借PD-1之风，中国出现了百济，信达，康方，君实等一众新兴药企，成就了中国医药上一个十年。
在这十年中，很长一段时间对于大分子的认知，是大分子成药性强，可开发空间大。
随着越来越多的探索，发现大分子成药性其实也不强，太多的免疫治疗靶点临床失败，或者单药无效只能联用，遐想空间越来越小。这也是如今国外一众biotech遇冷的很大原因。
抗体工程的花样，似乎在受到挑战。而对于抗体工程，因为国外起步早，其研发能力，专利布局是远远超越国内的。如日本的中外制药，基因泰克，Xencor，Merus，F-star，MCROGENICS等等。一众抗体工程超强的国外企业，在纯抗体式微的年段，其热度也迅速下滑，前景似乎并没有先前预想得那么乐观，其中F-star，于2022年06月23日，被中国生物制药宣布以总价1.61亿美元收购。
ADC成了续命的稻草。但因为其复杂的构造，偶联方式，linker的选择，毒素的类型与毒性，都是非常大的问题。
国内恒瑞早在十年前左右已经布局ADC，仿造T-DM1，为其第一代HER2 ADC，后而停止开发，仿造DS-8201，开启二代HER2 ADC。在此，国内有一众公司也选择了仿造T-DM1，而荣昌生物选择开发HER2 MMAE ADC ，即RC48(Disitamab Vedotin)，成为中国第一个上市国产ADC，后被seagen以总价26亿美元引进。
RC48大概率很难超越DS-8201，但在模仿跟随盛行的国内环境下，荣昌能够选择去尝试MMAE，也是一种勇气，并且取得了成功。因为ADC的性质，毒素不同靶点虽同不能称之为同一类药物，因为作用的机理，会有一定区别。所以，RC48可以尝试去做DS-8201耐药患者，可能也会有一定机会。冒然否定一个药物并不可取。
纵览ADC研发风云，国外失败的ADC不计其数。在国外企业趟尽了无数条路，无穷无尽的炮灰躺进ADC科学研发史中，终于迎来了DS-8201。
DS-8201的出现，其实是对于大分子研发热度的一种续命，重新燃起希望，对于ADC的开发也赋予新的认知。
国内也迎来ADC的研发热潮。纵览世界ADC企业，对于DS-8201的fast follow，中国是领先的。但DS-8201，就完美吗？未必，这就给后来者，留下足够大的空间。
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而且，在全世界来看一个DS-8201，或者说一个阿斯利康/第一三共，是远远不够的。
而DS-8201还未在国内上市，恒瑞已经在国内开启三期临床，这是何等的速度。后续一众企业，接连而至。以此为基础的平台技术，将会孵化出一众不同靶点的ADC药物。
这是患者之福，也是世界之福。未来国内将会迎来ADC出海热潮。
中国药企跟上了PD-1的热潮，并且迅速崛起一众biopharma。而在ADC的开发中，国内企业几乎以领先态势而来。
由第一三共临床布局来看，未来对于ADC与PD-1/L1抑制剂联用成为其重要的开发方向。
正好，中国药企不缺的就是PD-1抑制剂。
打败K药，是所有药企必须要做的事情。K药目前联用化药，成为众多一线适应症用药。ADC作为化药的升级版，第一三共/阿斯利康强力布局PD-1/L1抑制剂联用ADC，同时也在探索ADC单挑K药联用化药。
在2021年，asco报道的 “Phase 1b/2 study of durvalumab (D) combinations in locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (TNBC)—Initial results from arm 1, d+paclitaxel (P), and arm 6, d+trastuzumab deruxtecan(T-DXd).”中显示，d+paclitaxel(P)组ORR为57%，d+trastuzumab deruxtecan (T-DXd)组ORR为100%。初步表现了联用ADC的优势。
所以，接下来的十年，基于国内先前免疫治疗领域布局的优势，中国药企的主要方向是ADC的开发，与临床联合用药探索。纵览世界跨国药企无一不是顺潮流行事，而成就一番事业。对于核酸类药物的开发，是一件无需急于求成的事，还需要漫长的发展史。
打败K药，中国药企实现全球化布局，是未来十年，最有希望做到的事。
在免疫治疗与ADC疗法交接之际，中国出现了第一个PD-1/CTLA-4双抗。
2022年6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗（AK104）获得NMPA批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。
卡度尼利单抗成为首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。卡度尼利单抗此次获批是基于一项卡度尼利单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期关键性临床研究。
截至2021年8月5日，来自全国36家中心共111例晚期宫颈癌患者入组，接受卡度尼利6mg/kg 静脉输注，每2周1次给药。结果显示，经IRRC确认的ORR为33.0%，其中完全缓解（CR）率为12.0%，6个月和12个月持续反应时间（DoR）率分别为77.6%和52.9%。中位PFS为3.75个月，中位OS为17.51个月。亚组分析中，在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，中位PFS为6.34 个月，中位OS未达到。安全性方面上，≥3级TRAE发生率为27.0%，患者耐受性好。
卡度尼利单抗目前还是单臂数据，已在三期临床，未来还要做许多努力，来证明其作为PD-1/CTLA-4双抗的真正的优越性。如果康方想成为伟大的企业，与K药头对头，不可避免。康方借助先发优势，顺势而为，成就了现在的局面。下一个十年，康方是否还能勇立潮头，且走且看。
关于免疫激动型ADC，2022年6月27日，安斯泰来与Sutro Biopharma达成合作协议，采用后者的技术平台开发3款ADC新药，安斯泰来支付9000万美元预付款、每个项目4.225亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成，协议总金额达13.6亿美元。
免疫激动型ADC，还是有一定的开发空间。但一定要做好联用的准备，与化药，PD-1/L1抑制剂，甚至杀伤性ADC联用。所以，一定要注意抗体开发的细节，以及小分子的选择。
DS-8201的成功赋予了对于ADC更多的思考，也使得下一个十年，大分子药物开发的路越走越宽。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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