君实PI3K-α抑制剂在中国获批临床！国内首款，全球仅上市5款的PI3K抑制剂值得期待么？

PI3K全称为磷脂酰肌醇-3-激酶，根据不同的结构和特定的底物可以分为不同的亚型，其中就包括PI3K-α。

PI3K能够介导磷酸化过程并且能调控如细胞增殖、分化、迁移和凋亡等一系列过程。相关研究表明，PI3K信号异常与很多癌症（例如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌等）的发生和发展相关，炎症与自身免疫疾病中也可见。

因此，PI3K被认为是肿瘤治疗的有效靶点，而鉴于其在癌症和免疫中的关键作用，在过去的二十年间，PI3K一直被视为药物开发的重点。

此前，JS105已在携带PIK3CA突变的乳腺癌细胞系中，显示出抑制PI3K通路的潜力，并具有抑制细胞增殖作用。该产品的药代动力学性质体现出药效高、毒性低的特点。此外，在临床前研究中，JS105显示对宫颈癌、肾癌，结直肠癌、食道癌等其它实体瘤也具有较好的药效。同时，JS105具有较好的安全性。

此次JS105在中国获批临床，意味着该产品将很快进入临床开发阶段。希望它在后续开发中进展顺利，早日为更多肿瘤患者带来新的治疗选择。

PI3K作为一个新星靶点，直到2014年吉利德的PI3Kδ抑制剂idelalisib上市，行业才迎来首个获批的PI3K抑制剂。

艾德拉尼(Idelalisib)是第一代口服PI3Kδ抑制剂，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在一项2014年进行的多中心III期试验，研究了idelalisib与安慰剂分别联合美罗华治疗复发慢性淋巴细胞白血病（R-CLL）效果。数据显示，idelalisib的ORR为81%（安慰剂组为13%），PFS未达到中位时间（安慰剂组为5.5月），没有显著增加不良反应的发生率。这一出色表现，令其在同年先后被批准用于R-CLL、至少二线以上的R/R FL以及SLL。

2017年9月14日，拜耳的Copanlisib正式获得美国FDA批准治疗复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。

这款药的疗效在一项单臂的临床试验中得到了验证。这项临床试验招募了104名患者，他们都已经接受了至少两次治疗，但病情依然出现了复发。在试验中，接受Copanlisib治疗的患者其客观缓解率达到了59%，为患者的生活带来了显著改善。基于这项临床试验的出色数据，美国FDA曾授予这款新药优先审评资格。

一年后，Secura Bio的PI3Kδ/PI3Kγ双重抑制剂duvelisib获批上市，用于治疗至少两次既往治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和至少两次既往治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。

在一项3期临床试验中，纳入复发性或难治性慢性淋巴性白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者，将患者分为两组，分别使用duvelisib进行单药治疗、使用奥法木单抗治疗。结果显示：接受duvelisib治疗的患者的无进展生存期（PFS）为13.3个月，奥法木单抗组的无进展生存期（PFS）为9.9个月，患者疾病出现进展或死亡的风险降低了48%。通过该项试验数据可知，duvelisib可显著延长患者的生存期，降低疾病出现进展或死亡的风险，它能减轻患者的痛苦，改善患者的生活质量，对患者的病情有积极作用。

2022年3月18日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，度维利塞胶囊（曾用名：度恩西布胶囊)已获批上市，适用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。这是国内首款获批的 PI3K 抑制剂，此次石药集团引进的度维利塞在中国获批，有望为滤泡性淋巴瘤患者带来新的治疗选择。

诺华的PI3Kα抑制剂alpelisib在2019年正式获得FDA批准，联合氟维司群用于男性／绝经后女性 HR+/HER2-且携带PI3K突变的晚期乳腺癌。alpelisib是首个口服的PI3K选择性抑制p110α亚单位的抑制剂，对携带PI3K基因突变的患者来说，alpelisib联合氟维司群能够显著延长其PFS。

该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。

在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。

Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。

中位随访30.8个月（0.4-53.4个月），最终OS数据显示，alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR：0.86，0.64-1.15；P=0.15）。

血浆ctDNA检测到PIK3CA突变的患者中，alpelisib加氟维司群组的中位OS为34.4个月（95％CI，28.7-44.9），而安慰剂联合氟维司群为25.2个月（95％CI，20.7-29.6） ，HR = 0.74; 95％CI，0.51-1.08），死亡风险降低26%。

Alpelisib目前在大陆尚未获批，香港有售。有需要的患者或家属可以联系找药宝典小助手进行对接。

2021年2月6日，美国FDA加速批准了厄布利塞（umbralisib，商品名：Ukoniq）上市，用于治疗既往接受过至少一种基于抗CD20疗法的复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，以及既往接受过至少三线全身治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。厄布利塞（umbralisib）由TGTherapeutics（中文名：TG治疗公司）研发，是全球上市的第一款PI3Kδ和CK1ε抑制剂。

该加速批准是基于开放标签、多中心、多队列的UTX-TGR-205研究（NCT02793583），UTX-TGR-205研究纳入69例MZL患者（既往接受至少1种含抗CD20的治疗方案）和117例FL患者（既往接受至少2种全身治疗）。在临床试验中，使用Ukoniq治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者的客观缓解率（ORR）达到49%，包括16%的完全缓解率。在滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，客观缓解率（ORR）达到43%，中位DOR为11.1个月。