冰火两重天！CDK4/6抑制剂「领军」OS再爆阴，「新秀」崛起开辟新领地！ | ASCO 2022

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，延长总生存（OS）和无进展生存（PFS）是晚期乳腺癌治疗的主要目标。近年来，细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。

CDK4/6抑制剂领域战况激烈， 三巨头—— “全球首创”的哌柏西利、唯一纳入医保的阿贝西利以及中国原研达尔西利在国内陆续上市，而已在国外获批的瑞博西利、曲拉西利也紧随其后。CDK4/6抑制剂在ASCO 2022的表现也可谓“冰火两重天”，今天我们就来看两个重磅研究~

临床前研究显示，哌柏西利（PAL）能够显著地抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞生长，与抗雌激素治疗具有协同作用，并能逆转内分泌耐药。基于随机II期PALOMA-1研究，哌柏西利被批准成为首个用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2是一项随机、双盲、III期临床研究，证实了相较安慰剂（PBO）+来曲唑（LET），PAL+LET一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS （中位PFS：27.6个月vs 14.5个月；HR=0.56 ，95%CI：0.46-0.69；P<0.0001）。在最终PFS分析时，OS数据还不成熟。

PALOMA-2研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分组至PAL组（PAL+LET）或PBO组（PBO+LET）。研究主要终点是由研究者评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、CBR、患者报告结局及安全性。此次分析报告了OS结果。

中位随访时间90个月后（数据截止2021年11月15日），分别共有43例 （10%） 和5例（2%）患者仍在PAL组和PBO组。

总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失：PBO组删失患者比例为21%，PAL组为13%。405例死亡中，PAL组和PBO组的中位OS分别为53.9个月（95％CI：49.8-60.8）和51.2个月 （95％CI：43.7-58.9）（HR=0.956，95%CI：0.777-1.177；分层单侧P=0.3378）。哌柏西利对比安慰剂，数值上显示出一定程度的总生存延长，但并未达到统计学差异。

排除两组无法随访患者后的敏感度分析显示，PAL组的中位OS为51.6个月（95％CI：46.9-57.1），PBO+LET组的中位OS为44.6个月（95％CI：37.0-52.3）（HR=0.869，95%CI：0.706-1.069）。

PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究，将两个研究联合分析结果显示，在无病间隔（DFI）>12个月的患者中，PAL组（n=179）和PBO组（n=93）的中位OS分别为66.3 （95％CI：52.1-79.7）和47.4个月（95％CI：37.7-57.0）（HR=0.728，95%CI：0.528-1.005）。

在停止研究治疗的患者中，PAL组和PBO组分别有81%和88%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗。其中分别有12%和27%的停药患者接受了后线CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利）治疗。

在安全性方面，哌柏西利组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、关节痛、疲乏感、恶心和脱发。最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少，与之前报道的一致。

综上，在绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究终点PFS延长超过12个月，次要研究终点OS在数值上有一定程度延长，但未显示出统计学差异。

此次挫折也使哌柏西利成为唯一一款在III期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。此前，哌柏西利已在PALOMA-3、PALLAS和PENELOPE-B等 III期试验中屡屡受挫。

CDK4/6i联合内分泌治疗（ET）已被证明可改善HR+/HER2- MBC患者的PFS和OS。虽然观察性数据表明在进展期持续CDK4/6i和转换ET治疗有潜在获益，但目前尚未有前瞻性试验进行评估。为此， MAINTAIN研究旨在评估氟维司群或依西美坦±ribociclib对既往在任何CDK4/6i+任何ET治疗中进展的HR+/HER2- MBC患者的疗效。

MAINTAIN研究是一项Ⅱ期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入患有可测量或不可测量病灶的HR+/HER2- MBC且在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗期间进展患者，并按1：1随机分配到氟维司群或依西美坦± ribociclib两组。以往接受过氟维司群治疗的患者转换接受依西美坦作为ET，以往接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者则接受氟维司群治疗，如果患者以往没有接受过两者治疗，则由研究者决定患者接受氟维司群或依西美坦治疗，以氟维司群为主。主要终点为PFS。

 在120名随机评估的患者中，1例患者因未同时进行ET和ribociclib /安慰剂而被剔除。除1例外，其余均为女性，中位年龄57.0岁。在ET治疗中，99例（83%）患者接受了氟维司群，20例（17%）患者接受了依西美坦治疗。在前线CDK4/6i治疗方面，100例（84%）患者既往接受过哌柏西利，13例（11%）接受过pribociclib，2例（2%）接受过abemaciclib， 4例（3%）接受过哌柏西利加另一种CDK4/6i治疗。

与安慰剂组（中位PFS：2.76个月，95%CI：2.66-3.25）相比，氟维司群或依西美坦+ribociclib组患者PFS显著改善（中位PFS：5.33个月，95%CI：3.25-8.12）（HR=0.56，95%CI：0.37-0.83， p=0.004）。

接受氟维司群治疗的患者中也出现了类似结果，随机分配到ribociclib和安慰剂组患者的中位PFS分别为5.29个月和2.76个月（HR=0.59，95%CI：0.38-0.91，p=0.02）。

在6个月时，ribociclib组有41.2%患者无进展，而安慰剂组仅为23.9%。12个月时，ribociclib组有24.6%患者无进展，安慰剂组仅为7.4%。其他研究终点，如缓解率和安全性将在未来被报告。

MAINTAIN结果表明，对于CDK4/6i治疗后失败的HR+/HER2- MBC患者，跨线再挑战Ribociclib联合内分泌治疗（前线近90%为哌柏西利），可再次获得5.29个月的中位PFS，将对照组单纯内分泌治疗的2.76个月中位PFS显著延长近2.5个月。这也是首个证实在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂失败后对CKD4/6抑制剂Ribociclib进行跨线再挑战仍能使患者获益的前瞻随机对照临床研究。

内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗的原发和继发性耐药常常导致治疗失败，多年来这类患者的治疗进展相对缓慢，直至CDK4/6抑制剂出现。

从2013年到2022年间，包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究，国产原研的DAWNA系列，都在不断地研发和取得进展。虽然“老大哥”此番遭遇挫败，但我们相信随着CDK4/6抑制剂“混战升级”，未来越来越多的中国患者会获益于CDK4/6抑制剂，活得更久、更好！