不畏CDK4/6i耐药，全部亚组临床均获益！PI3K抑制剂再传喜讯！

众所周知，超过70%的新发乳腺癌为HR阳性且HER2阴性，其中又有大约40%的患者由于癌基因PIK3CA发生突变，导致细胞激酶PI3Kα过表达，从而引起内分泌治疗或细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂的治疗失败。而探索在CDK4/6抑制剂治疗失败的这类患者中使用PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib（阿培利司，Piqray）联合氟维司群能否有效的BYLieve试验（NCT03056755），在2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）中展示了最新的亚组分析数据，我们来一起看看吧~

BYLieve研究是首个专门针对CDK4/6抑制剂经治的HR+、HER2-、PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的前瞻性研究。此次报道的亚组分析旨在基于绝经状态、纯骨病变状态和内脏疾病状态的3个队列中评估患者。

队列A的特点是接受CDK4/6抑制剂+芳香酶抑制剂作为前线治疗（n = 127）。队列B包括接受CDK4/6抑制剂+氟维司群作为既往治疗的患者（n = 126）。队列C评估了疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后进展，然后接受化疗或内分泌治疗作为先前的治疗的患者（n = 126）。基线特征在3个队列中非常平衡。大多数患者接受过1次前线治疗，患有IV期疾病，并且ECOG体力状态为0。大多数绝经前年龄在46岁以下（范围，32-56岁），绝经后患者则在61岁以上（范围，31-84岁）。

队列A和C的患者在第一个周期的第1天和第15天每天接受口服Alpelisib 300mg+氟维司群500mg，在随后周期中只口服第1天。队列B则每天接受口服Alpelisib 300mg+口服来曲唑2.5mg。

在队列A中各亚组中位无进展生存期（PFS）为：

绝经前患者（n = 20）为5.6个月（95%CI，3.4-11.1），绝经后患者（n = 101）为8.1个月（95%CI，5.6-8.6）。

纯骨病变（n = 22）患者达到16.6个月（95%CI，11.1–非可评估[NE]），而无纯骨病变患者（n = 99）为5.6个月（95%CI，5.3-8.2）。

内脏疾病患者（n = 82）为5.6个月（95%CI，4.8-8.2），而无内脏疾病患者（n = 39）为12.0个月（95%CI，7.0-18.2）。

在队列B中各亚组中位PFS为：

绝经前患者（n = 6）为5.1个月（95%CI，0.9-NE），绝经后患者（n = 109）为5.7个月（95%CI，3.7-7.2）。

纯骨病变患者（n = 11）达到11.0个月（95%CI，2.8-NE），而无纯骨病变患者（n = 104）为5.5个月（95%CI，3.7-6.2）。

内脏疾病患者（n = 88）为5.5个月（95%CI，3.6-6.2），而无内脏疾病患者（n = 27）为10.8个月（95%CI，5.1-14.8）。

在队列C中各亚组中位PFS为：

绝经前患者（n = 16）为6.9个月（95%CI，2.8-11.7），绝经后患者（n = 98）为5.6个月（95%CI，5.4-7.4）。

纯骨病变（n = 14）患者达到5.5个月（95%CI，2.8-10.2），而无纯骨病变患者（n = 101）为5.6个月（95%CI，5.4-8.1）。

内脏疾病患者（n = 85）为5.6个月（95%CI，5.4-8.1），而无内脏疾病患者为6.4个月（95%CI，4.8-8.4）（n = 30）。

总的来说，alpelisib+内分泌治疗的组合在所有HR+、HER2-、伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者亚组中均获得了临床益处。在3个队列中，按绝经状态、纯骨病变和内脏疾病分类亚组的无进展生存期范围为5.1 ~ 16.6个月。

这项分析进一步证实了以PIK3CA驱动基因突变为靶点的临床相关性，考虑到在PIK3CA突变肿瘤患者中观察到的临床效益，这些患者接受了alpelisib +内分泌治疗，具有不同的人口统计学和疾病特征，以及不同的前线治疗。

Alpelisib（Piqray）是一款由诺华公司研发的PI3Kα抑制剂。2019年5月，FDA批准Alpelisib与氟维司群联用治疗男性或绝经后妇女HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。Alpelisib是FDA批准的首个PI3K抑制剂，也是目前唯一一个被批准用于治疗PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的药物。在国内，Alpelisib目前处于Ⅲ期临床研究阶段。

Alpelisib的上市基于Ⅲ期试验SOLAR-1，在至少一种内分泌治疗失败后的HR /HER2阴性携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，相比安慰剂/氟维司群，Alpelisib/氟维司群治疗组的中位无进展生存期翻倍（11.0 个月VS. 5.7个月），缓解率方面，Alpelisib/氟维司群组的ORR达35.7%，安慰剂/氟维司群组仅16.2%。

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K，phosphatidylinositol 3-kinase）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。PI3K介导的PI3K-AKT-mTOR信号转导通路被认为在细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等细胞生命活动过程中发挥着关键作用，同时对肿瘤耐药性的产生具有较大影响。PI3K根据其结构和底物的特异性不同可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型3类。其中，Ⅰ型PI3K是目前研究最深入的亚型。根据结合亚基的不同，Ⅰ型可分为ⅠA型和ⅠB型。其中ⅠA型由受体酪氨酸激活，可分为PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，其催化亚基分别是p110α、p110β、p110δ，ⅠB型PI3K催化亚基主要为p110γ。

ⅠA型PI3K与肿瘤的发生发展密切相关，其中编译PI3Kα的基因PI3CA是肿瘤中最常见的突变，PI3KCA突变后异常激活PI3Kα的同时，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，因此PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。

https://www.onclive.com/view/alpelisib-plus-endocrine-therapy-yields-similar-pfs-benefits-in-subgroup-analyses-pik3ca-mutated-hr-positive-her2-negative-breast-cancer