MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增肺肉瘤样癌，赛沃替尼三线治疗带来持续获益

该病例为肺肉瘤样癌（PSC），初诊为Ⅳ期（cT4N2M1a），基因检测为MET14号外显子跳跃突变，一线使用克唑替尼进行治疗，4个月后评价为疾病进展（PD）。二线治疗时，患者被检测为MET14号外显子跳跃突变并伴有MET扩增，且PD-L1高表达，由于当时国内没有相应的靶向药物上市，遂使用免疫治疗PD-1抑制剂进行治疗，治疗约22个月，患者再次PD。三线治疗时，MET抑制剂赛沃替尼已经在国内上市，患者采用赛沃替尼600mg qd进行治疗。治疗至今已有8月，原发病灶评价为疾病稳定（SD），转移病灶持续缩小，患者持续获益。该病例由中国科学院大学宁波华美医院施益挺教授提供，并邀请何立峰教授进行点评。

PSC是一类罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）的统称，约占肺恶性肿瘤的0.1%-0.5%，按照2015年世界卫生组织（WHO）对于肺恶性肿瘤分类标准，属于肺恶性上皮细胞肿瘤，它包含5个亚型，分别为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤^[1]。PSC十分“狡猾”，无典型临床症状，可以说是肺癌中的“王者”。PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。

该病例患者初诊时，基因检测显示其为MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者，且二线治疗时伴有MET扩增。相关研究显示，MET14号外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一，MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者（P=0.017）^[2]。这意味着，MET14号外显子跳跃突变的存在，使原本就恶性程度较高的PSC，治疗处境更加艰难。

赛沃替尼是一种强效的高选择性MET-TKI，通过阻断MET信号通路发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。该患者较为幸运，在三线治疗时，赛沃替尼已经在国内上市，患者应用赛沃替尼治疗后，后腹膜血肿较前降解，范围较前缩小，疗效评价为原发病灶SD，转移病灶持续缩小。目前患者病情稳定，无胸痛，无腰痛，领赠药维持治疗中。

PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变没有EGFR突变普遍，但在PSC中，MET14号外显子跳跃突变非常高，达31.8%。PSC比其他分期NSCLC亚型具有更高的侵袭性，预后更差，且晚期PSC对放疗反应性低，并对多种化疗药物耐药，治疗有效率较低。

MET通路异常类型包括MET14号外显子跳跃突变和基因扩增等，MET通路的异常激活，会导致癌细胞的增殖、迁移，促进肿瘤发展^[3]。该病例中的患者为MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增，治疗较为棘手。

病例中患者使用到的赛沃替尼是我国目前唯一获批上市的MET抑制剂。已有多项研究证实赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变和MET扩增的不同癌种中的疗效。在赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究^[4]中，赛沃替尼治疗PSC患者的客观缓解率（ORR）为40%，中位缓解持续时间为17.9个月，中位无进展生存期（PFS）达到5.5个月；在2022年欧洲肺癌大会上刚刚公布的中位总生存期（OS）为10.6个月^[5]。赛沃替尼为PSC患者带来了高效治疗的可能。

此外，TATTON^[6]研究显示，伴MET扩增的NSCLC患者，赛沃替尼展示了良好、持久的抗肿瘤活性，提示MET抑制剂赛沃替尼针对MET扩增具有良好的控制作用。

回归病例本身，患者初诊即为MET14号外显子跳跃突变PSC，但由于当时国内没有特异性靶向MET靶点的药物，患者先后接受了克唑替尼和免疫治疗，最终疾病进展。幸运的是，此时国内有MET抑制剂赛沃替尼可用，患者用药至今病情稳定且转移灶持续缩小，为临床实践带来了参考。

该病例的治疗过程提示我们，未来针对MET14号外显子跳跃突变PSC，应尽早使用MET抑制剂控制，为患者创造更美好、更长远的未来。同时也期待未来能够有更多新药上市，为少药、无药的疾病领域患者带来更多希望。

病例提供专家简介

 

施益挺 教授

中国科学院大学宁波华美医院（宁波市第二医院）胸外科副主任医师

宁波市医学会胸心外科分会青年委员会委员

宁波市老年医学会胸部肿瘤外科分会委员

参考文献：

[1]刘雷,等,肺肉瘤样癌的诊治现状[J].中国肺癌杂志,021(012)902-906.

[2]Li Y, et al.,Identification of MET exon14 skipping by targeted DNA- and RNA-based next-generation sequencing in pulmonary sarcomatoid carcinomas. Lung Cancer, 2018 Aug;122:113-119.

[3]尹利梅, 等.MET14号外显子跳跃突变突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21(07):553-559.

[4]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021.

[5]Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. ELCC 2022. 2MO.

[6]Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.