非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约75％的患者确诊时已处于中、晚期，生存率低[1]。抗血管生成药物自诞生以来，已在多种实体瘤中占据了举足轻重的地位。在发病率和死亡率均位于前列的肺癌领域，抗血管生成药物与化疗的联合应用，已经被证明能够改善患者预后，带来远期生存获益。 本期“例例声辉”带来了一例云南省肿瘤医院沈红梅教授、周映伽教授分享的EGFR 19外显子缺失突变的晚期肺腺癌患者，一线应用EGFR-TKI治疗4个月后疾病进展，二线治疗接受重组人血管内皮抑制素+化疗，随后接受培美曲塞+重组人血管内皮抑制素维持治疗，无进展生存期（PFS）达到20个月。 患者基本情况 患者女，69岁，因“发现左肺肿物11月”入院就诊。2019年2月26日，患者因脑梗塞就诊于昆明市第一人民医院，行CT检查发现左肺肿物，建议3个月后复查。2019年6月出现咳嗽，咳白色泡沫样痰，未复诊。2019年8月出现咳血痰，至昆明医科大学第一附属医院复诊，行CT检查提示左肺肿物不除外肺癌可能。患者拒绝取材病检，至2020年1月患者咳嗽、咳痰加重，伴气促、声音嘶哑，发热，腰背部钝痛，遂入专家所在医院就诊。 既往史：患者有“高血压病”史2年，2006年、2019年2月患“脑梗死”2次，1986年因“胆囊炎”行手术治疗，1996年因“阑尾炎”行手术治疗，有“痔疮”病史40年。家族中无遗传病、肿瘤病史。 ▎入院检查 2020年1月4日螺旋CT扫描示：1.左肺上叶支气管壁欠均匀增厚，管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成，范围约4.0cm×3.2cm。2.纵隔多组淋巴结肿大，转移可能。3.T3椎体内模糊高密度影，考虑转移。4.双侧锁骨上淋巴结显示。 2020年1月10日骨扫描：第4-6、8胸椎异常代谢活跃，转移可能。 2020年1月9日纤支镜检查， 痰涂片示：个别异型细胞，需考虑腺癌。病理学示：（左肺）腺癌。 临床诊断：1、左肺上叶腺癌并右肺、T3骨转移 cT2N1M1 IV期；2、高血压病3级，极高危组。 基因检测：EGFR 19外显子缺失突变。 ▎埃克替尼一线治疗4月后病情进展 患者的基因检测结果提示存在EGFR 19外显子缺失突变，T790M检测为阴性。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》推荐，为患者选择埃克替尼 125mg tid一线治疗，并且采用伊班膦酸钠抗骨转移治疗。2020年1月4日，患者CT示左肺上叶支气管壁欠均匀增厚，管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成，范围约4.0cm×3.2cm。2020年3月20日，患者复查CT示左肺上叶支气管壁欠均匀增厚，管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成，边界欠清，平扫呈不均匀等密度，增强不均匀强化，大小约2.2cm×4.0cm。 2020年1月4日患者胸部CT 2020年3月20日患者胸部CT 患者接受埃克替尼靶向治疗4个月后，于2020年5月复查CT示左肺上叶支气管壁增厚并周围软组织肿块（5.1cm×3.8cm），伴左肺上叶局限性肺不张，较2020年3月19日肿块较前增大，阻塞性肺不张及炎变较前稍增多，右肺散在点状粟粒及微小结节，较前新出现，考虑转移可能。 ▎AP+重组人血管内皮抑制素二线治疗获益显著 患者一线治疗病情出现进展，且T790M检测为阴性，根据《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》推荐，二线治疗为患者选用重组人血管内皮抑制素联合培美曲塞+卡铂（AP方案）治疗。患者于2020年5月29日开始接受“培美曲塞0.8g+卡铂0.5g+重组人血管内皮抑制素210mg（微量泵持续泵入72小时）”方案治疗，21天为1周期，共治疗6个周期。 患者接受二线治疗前，左肺病灶大小为5.1cm×3.8cm，2020年7月12日，患者此时已经接受2个周期治疗，复查左肺病灶大小1.0cm×0.7cm。2020年10月11日，患者在6个周期治疗后，左肺病灶大小为1.1cm×0.7cm。 2020年5月19日患者左肺病灶 2020年7月12 日左肺病灶 2020年10月11日左肺病灶 ▎足周期长疗程使用重组人血管内皮抑制素助力患者延长生存 二线治疗后，患者开始接受17周期的维持治疗，方案为培美曲塞单药联合重组人血管内皮抑制素。2020年10月11日，维持治疗开始前，患者螺旋CT扫描示：1.左肺上叶支气管壁增厚并周围软组织灶，大小约1.1cm×0.7cm, 左侧胸膜增厚，左肺上叶条索灶，上述较前片无明显变化，请结合临床复查。2.右肺散在点状粟粒及微小结节，大致同前，建议复查。3.纵隔多组淋巴结显示，较前变化不明显。扫描范围T3成骨性骨质破坏，请结合骨扫描检查。4.胆囊缺如，肝内外胆管代偿性稍扩张。 2022年1月9日，患者螺旋CT扫描示：1.左肺上叶支气管壁增厚并周围局限软组织灶，伴左肺上叶斜裂旁少许肺组织不张改变，上述表现较前无明显变化。2.右肺散在粟粒及微小结节，大致同前，建议复查。3.纵隔及双肺门多组淋巴结显示，较前变化不明显。4.T2及多个胸椎棘突高密度灶，考虑成骨转移可能，请结合骨扫描检查。 2020年10月11日左肺病灶螺旋CT扫描 2022年1月19日左肺病灶螺旋CT扫描 专家点评 本例患者确诊为IV期肺腺癌伴骨转移，基因检测结果显示该患者存在EGFR 19外显子缺失突变、T790M阴性，因此为患者选择了一代EGFR-TKI治疗，但是疗效不尽如人意，一线治疗的PFS仅有4个月。EGFR靶向治疗失败后，由于患者为T790M阴性，此时后续缺乏有效的靶向治疗方案，根据《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》推荐，此时选择化疗联合抗血管生成药物治疗或可为患者带来获益。 二线治疗为患者选择了AP方案+重组人血管内皮抑制素，两个周期的治疗后患者的病灶就已经明显退缩，疗效评估为部分缓解（PR），此外，重组人血管内皮抑制素静脉泵注的安全性可控，毒副作用可耐受。 重组人血管内皮抑制素是一类抗血管生成药物，从抗血管生成药物的作用机制上看，在整个治疗过程中抑制新生血管的形成以及改善肿瘤微环境，会为患者生存期的进一步延长带来好处。因此，足周期+长疗程的用药模式，成为了患者使用抗血管生成药物最大化获益的治疗模式。 在这种情况下，“维持治疗”是抗血管生成药物在临床实践中的探索方向之一，足周期联合给药，可以使肿瘤血管趋于正常化，长疗程持续维持治疗，可以抑制肿瘤血管新生，诱导不成熟血管的退化。且重组人血管内皮抑制素安全性较高，不导致肿瘤耐药，适合足周期长疗程使用。理论上，重组人血管内皮抑制素足周期持续应用联合化疗，能突破传统化疗药物的疗效局限，最大程度提高疗效，长期控制肿瘤延长患者生存。 本例患者从2020年5月29日开始接受二线治疗，两周期后达到PR，采用培美曲塞+重组人血管内皮抑制素足周期持续给药，患者获益显著，截至最近一次疗效评估，PFS达到了20个月。这个结果显示，经过了抗血管生成药物足周期+长疗程的维持治疗，患者的疾病控制十分良好，这也体现了维持治疗的重要性。 在现在这个新药不断涌现的时代，重组人血管内皮抑制素这类经典药物和免疫检查点抑制剂联合，在一些瘤种的后线治疗中采取足周期+长疗程的治疗模式也值得探索。我们也期待重组人血管内皮抑制素能够和靶向、免疫治疗有机结合，为患者带来全新的治疗手段。 点击查看全文 本文仅供医学药学专业人士阅读
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