什么药肺、乳、胃、肠四大癌种均能有效呢？

2022年3月21日，第一三共和阿斯利康共同递交Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS8201）的临床上市申请。

DESTINY-Breast01：保底及入脑能力强悍 乳癌新晋神药

2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。

2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）;

12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。

DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。

DESTINY-Breast03 ：DS8201正面BATTLE TDM1，降低复发风险72%！

2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。

共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = 263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个 BICR 的 PFS，一个关键的次要终点是总生存期 (OS)。其他次要终点包括每个 BICR 和研究者的客观缓解率 (ORR)、BICR 评估的缓解持续时间、研究者评估的 PFS 和安全性。

DS8201的中位随访时间为 16.2 个月，T-DM1 的中位随访时间为 15.3 个月。在所有治疗组中，参与者的中位年龄为 54.3 岁，99.6% 是女性，大多数来自亚洲，并且每个免疫组织化学的 HER2 状态为 3+。此外，研究组 59.0% 和对照组 66.5% 的 ECOG 体能状态为 0，分别有 50.2% 和 51.0% 的患者激素受体呈阳性。DS8201 组23.8% 的患者有脑转移，而 T-DM1 组的患者为 19.8%；分别有 70.5% 和 70.3% 有内脏疾病。

在 2021 年 ESMO 大会期间提交的试验数据显示，研究者评估的DS8201的PFS为 25.1 个月（95% CI，22.1–NE），而 T-DM1 为 7.2 个月（95% CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位 OS（HR，0.56；95% CI，0.36-0.86；P = .007172）。DS8201对比TDM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72% ！（95% CI，0.20-0.35；P = 6.5 x 10 -24）

此外，DS8201确认的ORR为 79.7%（95% CI，74.3%-84.4%），而 T-DM1 为 34.2%（95% CI，28.5%-40.3%）（P < .0001）。在对DS8201有反应的患者中，16.1% 达到完全反应，63.6% 达到部分反应，16.9% 病情稳定，1.1% 出现疾病进展。调查组和对照组的疾病控制率分别为 96.6% 和 76.8%。

DESTINY-Breast04 ：HER2低表达晚期乳腺癌全新突破！

2022年2月21日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，DS-8201在关键III期DESTINY-Breast04临床试验获得高水平积极结果：与医生选择的化疗方案相比，DS-8201在HER2低表达、不可切除和/或转移性的乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善，且无论患者激素受体（HR）状态如何。这是首个针对HER2低表达乳腺癌患者获得阳性结果的三期临床研究，有望进一步改变乳腺癌的全身治疗格局。

DESTINY-Breast04 是一项随机、开放标签、全球多中心注册 III 期临床，评估 DS-8201（5.4 mg/kg）与医生选择化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相比，在HR阳性(n=480)或HR阴性(n=60)，既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

试验中患者按2:1随机分配接受DS-8201或化疗，主要终点是基于盲态独立中心审评（BICR）的的无进展生存，次要终点包括BICR评定的无进展生存、总生存、经确认的客观缓解率、缓解持续时间。并根据IHC评分1+与2+、既往一线与二线治疗、既往CDK4/6抑制剂治疗与否、激素受体阳性与阴性，对随机入组患者进行亚组分析。

结果显示，DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与研究者选择化疗方案组相比，DS-8201在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的先祖改善。同时，该试验也达到了所有关键次要终点，无论 HR 表达状态如何，均显著提高了患者 PFS 和 OS。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。具体结果拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布，我们拭目以待！

DESTINY-Gastric01：死亡风险降低41% 胃癌适应症正式获批

2021年1月，FDA批准阿斯利康/第一三共联合开发的DS8201扩展适用范围，用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。获批是基于开放、随机、II期DESTINY-Gastric01研究，评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。

结果显示：DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。确定的ORR为43% vs12%，确定的CR为8% vs 0%；

mOS：12.5 vs 8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险；

mPFS：5.6 vs 3.5个月[HR：0.47,95%CI，0.31~0.71]，降低了53%的进展风险；

安全性：最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51% vs 24%)、贫血(38% vs 23%)、白细胞计数下降(21% vs 11%)和食欲下降(17% vs 13%)。DS-8201组共12例(10%)患者出现与药物相关的肺间质病变或肺炎。

总的来说，在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。同时，DS-8201的疗效也远远超过了现今晚期胃癌的标准三线治疗手段，靶向药物如阿帕替尼，其疾病控制率（DCR）达到42%，但ORR 仅为2.8%，OS为 6.5个月；免疫药物如纳武利尤单抗，其ORR为12.5%，中位OS 为5.3月，但2年生存率可达到10.6%。相比较而言，DS-8201无论在ORR和OS上均优于现有的标准治疗。

DESTINY-Lung01：HER2过表达、突变双管齐下

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2（1-6线）。

2020WCLC公布的更新的结果显示：HER2过度表达队列：共49例，总体的cORR为24.5%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PRs）为11例；在IHC2+患者中，ORR为25.6%；IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月；DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。

HER2突变队列：共42例，cORR为61.9%，中位DOR未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月。

DS-8201在HER2过表达及HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。

DESTINY-CRC01：DCR83% 结直肠癌HER2过表达有效

DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的2期，开放标签的多中心研究，78例入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展，先前方案的中位数为4；研究患者被分为3组，A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+;  B: IHC 2+/ISH2;  C: IHC 1+。

在数据截止日，确认的ORR在队列A（HER2阳性）为45.3%，既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%。疾病控制率为83.0%；中位PFS为6.9个月；中位OS未达到。队列B或C未观察到反应。

DS-8201在全癌种布局，在乳腺、肺癌、胃癌、直肠癌四大癌种均取得优异的成绩，尽显神药本色。目前已经拿下乳腺癌、胃癌两大癌种的适应症，也期待DS8201早日再国内获批，帮助更多有需要的患者。