化疗是肿瘤患者的基础治疗手段，而骨髓抑制是传统化疗药物引起的最常见的血液学毒性，骨髓抑制会造成患者感染、贫血、自发性出血、休克甚至是死亡，严重降低了患者的生活质量。针对这一突出临床问题，临床研究人员多年来一直在进行骨髓保护剂的研发，而Trilaciclib也应运而生，Trilaciclib以一种全新机制减少小细胞肺癌（SCLC）患者因化疗引起的骨髓抑制的发生。
Trilaciclib治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的中国注册Ⅲ期临床试验在近期达到主要研究终点，鉴于此，医学界肿瘤频道邀请到了牵头该研究的主要研究者——吉林省肿瘤医院程颖教授分享骨髓抑制的表现以及传统的临床治疗手段，并且深度剖析Trilaciclib的临床价值和作用机制。
针对骨髓抑制的具体表现和发生情况，程颖教授分享道：“化疗所致的血液学毒性临床表现为外周血细胞数量减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少和血红蛋白降低（贫血） ，三者可以单独出现，也可相互兼夹，通常发生在抗肿瘤药物治疗后。80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制，以中性粒细胞减少、血小板减少为主，化疗相关性贫血的发生率约为70%-90%。SCLC一线化疗中大约有一半的患者发生中性粒细胞减少和贫血，20%-30%的患者出现血小板减少，其中≥3级的中性粒细胞减少和血小板减少分别为20%-35%[1,2]和10%左右。
靶向药物、免疫治疗药物导致骨髓抑制的发生率明显低于化疗，但是针对DNA损伤修复的靶向药物中骨髓抑制也较为常见。PARP抑制剂的血液学不良反应发生率为18%-61%[3,4]。靶向于VEGF的多激酶抑制剂也可见到多种骨髓抑制，以贫血、血小板减少为主[3]。虽然PD-1/PD-L1单抗引起的血液学毒性较为少见，但也有中性粒细胞减少、自体免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少等。”
针对骨髓抑制的治疗措施，程颖教授谈道：“面对肿瘤治疗引起的骨髓抑制，治疗原则是采取各种治疗手段和方法，预防和减轻骨髓抑制的发生，保证抗肿瘤治疗的顺利进行。传统的治疗措施有造血细胞集落刺激因子（CSF）治疗，基因重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）对G0期细胞有刺激作用，主要作用于粒祖细胞，促进其向成熟的嗜中性粒细胞增殖、分化，并维持其功能和存活。它可迅速提高骨髓功能，抑制患者外周血中的白细胞，尤其是嗜中性粒细胞。但其作用稳定性差，皮下注射后，外周血及骨髓象中充满大量幼稚白细胞，使白细胞计数呈现成倍增长、成倍下降现象，患者为维持正常疗程不得不反复用药[5]。
此外，治疗手段还包括成分输血，化疗中最常见的是白细胞和血小板减少，严重时可导致感染和出血。因此，必要时需要输注浓缩的白细胞和血小板成分血，防止出现严重的感染和出血[5]。升白细胞药物和糖皮质激素也是临床上治疗骨髓抑制常用的药物，但是升白细胞药物作用均较缓慢，疗效不太理想。糖皮质激素药物因为其本身的不良反应，以及其对某些恶性肿瘤可能有促进作用，限制了临床使用[5]。”
Trilaciclib独特机制实现骨髓抑制前的有效预防
Trilaciclib是被2021年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的全球首个化疗前骨髓保护的标准疗法，程颖教授介绍道：“细胞的增殖受到细胞周期的严格调控。周期蛋白依赖性激酶与细胞周期蛋白在调控细胞周期进程中发挥重要作用。Trilaciclib是一款短效的、高选择性的、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，化疗药物可以杀伤快速分裂的肿瘤细胞，然而骨髓细胞由于同样具有活跃分裂的性质，也会受到化疗药物的影响。骨髓造血干细胞同样依赖CDK4/6调控才能进入增殖周期，作为CDK4/6抑制剂，Trilaciclib可以将骨髓中的造血干/祖细胞等暂时地阻滞在细胞周期的G1期，让细胞暂时停止分裂，从而免受化疗药物的杀伤，缓解造血干细胞的耗竭，在化疗期间保护造血干细胞和前体细胞。在健康人群的研究中发现Trilaciclib治疗24小时后骨髓中S/G2/M期细胞减少45%，32小时后开始恢复，提示Trilaciclib导致的骨髓中的造血干发生细胞周期阻滞是短暂可逆的。”
Trilaciclib国内III期临床试验达到主要研究终点，为ES-SCLC患者带来福音
近期Trilaciclib治疗ES-SCLC患者的中国注册Ⅲ期临床试验达到主要研究终点，程颖教授作为主要研究者，她分享道：“化疗是SCLC治疗的基石，化疗导致的骨髓抑制，限制了化疗应用，影响抗肿瘤疗效。目前中国境内尚无在化疗引起毒副反应前阻止或减轻骨髓抑制的有效疗法，Trilaciclib具有独特的骨髓保护功能，在Trilaciclib联合化疗治疗中国ES-SCLC患者的III期临床试验中获得阳性结果，证实了Trilaciclib可以显著缩短第一周期化疗的严重中性粒细胞降低持续时间，进一步确证Trilaciclib对中国ES-SCLC化疗患者的安全性和有效性，这将有望填补SCLC治疗上重要的临床空白。最新临床数据的出炉有利于推动Trilaciclib在中国尽快通过评审上市，降低化疗为患者带来的骨髓抑制风险，减少处理化疗导致的骨髓抑制并发感染、出血等的支出，同时使患者获得生活质量的改善。”
Trilaciclib既往疗效数据惊艳，且不影响化疗疗效
Trilaciclib是目前全球首个且唯一具有全面骨髓保护功效的药物，是可以减少化疗导致的骨髓抑制的一种全新疗法，程颖教授分享了Trilaciclib既往公布的疗效数据：“2021年2月，美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准Trilaciclib上市，用于预防ES-SCLC患者接受铂类联合依托泊苷或拓扑替康化疗所致的骨髓抑制。该获批基于Trilaciclib在ES-SCLC患者中进行的三项随机、双盲、含安慰剂对照关键性研究的结果，合并数据分析显示，125例和120例患者在化疗前分别接受静脉输注Trilaciclib或安慰剂治疗[6]。
结果发现，Trilaciclib组和安慰剂组发生严重中性粒细胞减少的患者分别有11.4%和52.9%。Trilaciclib组和安慰剂组的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）给药比例为28.5% vs 56.3%，Trilaciclib组和安慰剂组的3/4级贫血发生率为20.3% vs 31.9%。在第5周或之后，Trilaciclib组和安慰剂组分别有14.6%和26.1%的患者接受红细胞输注。Trilaciclib组和安慰剂组分别有3.3%和11.8%的患者接受红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗[6]。Trilaciclib组和安慰剂组分别有19.5%和36.1%的患者发生3/4级的血小板减少，可见Trilaciclib具有显著的多系骨髓保护作用。Trilaciclib组中发生化疗剂量降低的患者百分比为8.9%，较安慰剂+化疗组（30.3%）显著降低，该研究结果也提示，与安慰剂组相比，Trilaciclib组按照建议剂量接受化疗的比例高于安慰剂组。同时Trilaciclib组与安慰剂组的无进展生存期（PFS ：5.3m vs 5.0m，P=0.1404）和总生存期（OS：10.5m vs 10.6m，P=0.8316）相似，提示Trilaciclib不影响化疗的抗肿瘤疗效。
Trilaciclib不仅可减少骨髓抑制的发生并改善相关临床指标，还在三阴性乳腺癌临床研究中延长了患者OS。2020年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布的研究显示：在吉西他滨/卡铂化疗方案（GC方案）化疗前加入Trilaciclib，相比于单纯采用GC方案，可以使三阴性乳腺癌患者的OS由12.6个月提升至19.8个月[7]。Trilaciclib+化疗这对‘减毒增效’的组合有望解决骨髓抑制这一困扰了医患多年的难题，让肿瘤患者活得更长更好。”
[1]Jwg A , MD B, Yc C , et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer（CASPIAN）：updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. 2021.
[2]L. Horn, A.S et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med 2018;379:2220-9.
[3]中国临床肿瘤学会(CSCO)中西医结合专家委员会,等.抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(11):1020-1027.
[4]高杰,刘瑜,罗正葵,孔树佳.瑞戈非尼的毒性反应管理现状[J].现代医药卫生,2017,33(10):1484-1487.
[5]范奎,代良敏,伍振峰,杨桂燕,杨明.放化疗所致骨髓抑制的研究进展[J].中华中医药杂志,2017,32(1):210-214.
[6]https://www.targetedonc.com/view/fda-approves-trilacilib-to-reduce-chemotherapy-induced-bone-marrow-suppression-for-es-sclc
[7]O’Shaughnessy, et al. 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), Poster #PD1-06.
top1
top2
top3
top4
top5
top6
X