13500元/盒，首个中国原研CDK4/6i价格出炉！三大CDK4/6i性价比到底如何？

随着首个中国原研、新型高选择性CDK4/6抑制剂，达尔西利，上市会在全国13个城市盛大召开，达尔西利在全国医药机构也已经陆续开售或使用。广大患者最为关心的价格也终于出炉：在不考虑优惠赠药等福利情况下，150mg×7片×3板/盒：13500元（含税）（具体售价信息以实际购买为准）。

近年来，CDK4/6抑制剂正在成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变了HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。而“三大”在国内的陆续获批上市，也形成了三足鼎立的局面。我们今天就来介绍一下“大乱斗”的主角——曾经“一枝独秀”的哌柏西利、目前首个也是唯一纳入医保的阿贝西利以及中国原研新秀达尔西利。

达尔西利的获批，主要基于已发表在《自然·医学》的DAWNA-1研究 ：一项多中心、随机、对照、双盲 Ⅲ 期临床研究，旨在对比达尔西利与安慰剂加氟维司群治疗既往经内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。

结果表明，在激素受体（HR）阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者中，在氟维司群（Faslodex）中加入CDK4/6抑制剂达尔西利（SHR6390）能显著延长无进展生存期（PFS）！

DAWNA-1研究对2019年6月25日至2020年9月2日期间的547例患者进行了筛选，361例符合条件的患者按 2:1 的比例随机分配至达尔西利+氟维司群组（n=241）或安慰剂+氟维司群组（n=120），主要终点是研究者评估的PFS。

值得注意的是，DAWNA-1研究入组的361例患者为100%中国患者，其中27%在既往解救治疗中接受过化疗，44%为绝经前（围绝经期）人群，相比较之前进口原研药物临床入组基线特征，DAWNA-1更贴近中国患者诊疗现状。

达尔西利可显著改善患者的生存期。达尔西利组与安慰剂组相比：

• 中位无进展生存时间：15.7个月vs 7.2个月（95%CI：11.1～未达终点、5.6～9.2个月）

• 进展或死亡风险：减少58%（HR：0.42，95CI：0.31～0.58，单侧P=0.00000002）

在预设亚组中，无论患者的年龄、绝经状态、是否合并内脏转移、是否接受过内分泌治疗、既往内分泌治疗线数、是否接受过挽救化疗，与安慰剂组相比，PFS获益均一致倾向于达尔西利组：

• 在≥65岁患者中，达尔西利能够降低疾病进展或死亡风险高达72%

• 在合并内脏患者转移的患者中，达尔西利同样降低了疾病进展或死亡风险52%

• 在接受过挽救化疗的患者中，达尔西利仍然能够降低疾病进展或死亡风险32%

中期分析时OS数据尚不成熟，目前共报告25例死亡，其中达尔西利组15例，安慰剂组10例。此外，达尔西利组中24.1%的患者和安慰剂组中40.8%的患者接受后续化疗或死亡，达尔西利组首次后续化疗或死亡的中位时间为NR，而安慰剂组为14.2个月（95%CI，9.7-NR），对至首次化疗时间的评估结果显示，与安慰剂组相比，达尔西利组首次和后续化疗的风险降低53%（HR，0.47;95%CI，0.32-0.69;P < .0001）。

综上，与安慰剂组相比，达尔西利组能够提高PFS绝对获益达8.5个月，在预设各亚组中也均显示出获益优势，并且治疗“后效应”可观，降低了53%的起始化疗风险比。研究结果表明，达尔西利联合氟维司群不仅展现出更优的疗效，而且为患者带来了更好的生活质量，且治疗总体安全可控。

虽然阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，但在进入医保上却实现了弯道超车。适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗；或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。

阿贝西利目前已执行新医保价格：150mg：1190元/盒，月治疗费用4760元（医保报销前）。这无疑会惠及更多患者，让更多的乳腺癌同胞们能够用上CDK4/6抑制剂~

阿贝西利获得NMPA批准是基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。

结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。

2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。

此次获批是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。

经过27个月的中位随访，ITT人群iDFS持续获益，阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。

在队列1的Ki-67高表达患者中，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益5.1%（91.5% vs 86.4%），3年绝对获益7.1%（86.1% vs 79.0%）。

如预期，Ki-67高表达预示患者预后较差。然而，无论Ki-67指数如何，阿贝西利的疗效是一致的。安全性与既往分析结果一致。

辉瑞旗下的乳腺癌明星产品——哌柏西利是全球首个CDK4/6抑制剂，于2015年2月通过加快审评途径获美国食品药品监督管理局批准上市，并于2018年7月获NMPA批准在中国上市，这也是中国市场近十年来第一个获批的HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗药物。但哌柏西利至今仍未进入国家医保药品目录，面对激烈竞争，其于2021年1月18日已主动调整在中国市场的价格，125ml每瓶售价从29799元下调至13667元，降价幅度高达54%！

作为首款CDK4/6抑制剂，哌柏西利无可避免地成为“参照系”。在2020年SABCS大会上，将三款CDK4/6i疗效进行了对比：

PALOMA-2研究显示哌柏西利+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8个月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)；

MONARCH-3研究对比阿贝西利+非甾体AI vs非甾体 AI，mPFS 28.1个月VS 14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）；

MONALEESA-2研究则显示瑞博西利+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)；

总的来说，在一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，这三款CDK4/6抑制剂疗效基本相当。