创新路漫漫，“可乐”组合再败UC，PD-L1/TGF-β双抗真的有未来么？盘点近期临床失败案例TOP10

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2月，在2022 年泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU22）上，公布了帕博利珠单抗（K药）联合仑伐替尼在不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者中作为一线治疗的临床III期研究（LEAP-011）最终数据。

结果显示，“可乐”组合相较于K药单药治疗没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），毒副反应明显提升，研究未达到主要终点。

LEAP-011是一项评价可乐组合或帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心、3期研究，主要终点是PFS和OS的联合终点，次要终点包括ORR、DOR、DCR、安全性/耐受性等。研究纳入了部分中国患者，旨在不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者中比较一线pembro + lenva与pembro + pbo的疗效与安全性。

在441例参与随机分配的患者中，218例接受pembro + lenva（中位年龄74岁；ECOG PS 2，83.5%），223例（中位年龄73岁；ECOG PS 2，83.0%）接受pembro + 安慰剂。

pembro + lenva组与pembro + 安慰剂组：

·中位治疗持续时间：3.8个月（0.0-20.7）vs 3.4个月（0.0-22.0）

·中位PFS：4.2个月(95%CI，3.8-5.9) vs 4.0个月(95%CI，2.7-5.4)(HR 0.91；95%CI，0.71-1.16)

·中位OS：11.2个月(95%CI，7.4-14.9) vs 13.8个月(95%CI，9.8-18.8)（HR 1.25；95%CI，0.94-1.67

·6个月OS率：63.6% vs 70.7%

·ORR：31.2% vs 26.5%

·治疗相关不良反应（TRAE）：186/214(86.9%) vs 149/222(67.1%)

·3-5级AE：50.0% vs 27.9%

·TRAE导致死亡：2.8% vs 0.5%

由此可以看出，mPFS和mOS都没有显著优势，毒副反应明显升高，只有ORR具有相对优势。可乐组合一线治疗尿路上皮癌的III期临床研究以失败告终。

02

GSK与默克共同研发的Bintrafusp alfa是一种结合抗PD-L1和TGF-β抑制的双功能融合蛋白,是一种首创的双功能免疫疗法能够同时阻断肿瘤微环境中TGF-β和PD-L1两条免疫抑制通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用，通过潜在地恢复和增强抗肿瘤反应来控制肿瘤生长。该疗法曾被宣传为Keytruda的未来竞争对手。

但是，2021年以来Bintrafusp alfa已连续4项临床试验宣告失败。

2021年1月中旬，Bintrafusp alfa用于治疗接受过免疫检查点抑制剂（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的II期（NCT03436563）研究，因未显示出抗肿瘤活性，最终试验以失败告终。

 去年1月下旬，独立数据监测委员会（IDMC）还建议停止该疗法在非小细胞肺癌中的INTR @PID Lung 037临床试验，原因是该研究不太可能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点。

到了2021年3月，Bintrafusp alfa单独用药用于二线治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）的II期INTR@PID BTC 047再次没有达到主要终点，试验最后不得不再次被终止。

直到去年8月23日，出现了第4次临床失败。默克宣布，根据独立数据监察委员会进行的一次数据审查，默克决定终止II期INTR@PID BTC 055研究。该研究旨在评估Bintrafusp alfa（M7824）联合吉西他滨（gemcitabine）和顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌（BTC）患者。

一年内4项临床研究失败，为Bintrafusp alfa能否成功研制打上了问号。同时PD-L1/TGF-β双抗的临床研究价值也不得不让业内研究人员们重新审视。

03

2021年3月，百奥泰生物制药股份有限公司公告称，经公司审慎考量该药物的后续开发风险，决定终止BAT8003(即注射用重组人源化抗Trop2单克隆抗体-美登素偶联物，以下简称“BAT8003”)和BAT1306(即重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液，以下简称“BAT1306”)的临床试验。

据悉，BAT8003是一种靶向Trop2的ADC药物，于2019年3月开展Trop2阳性晚期上皮癌患者的I期临床试验；而BAT1306是一款PD-1 单抗，目前已开展BAT1306联合XELOX一线治疗EBV相关胃癌临床试验及BAT8001联合BAT1306二线治疗HER2阳性晚期实体瘤的临床试验。

考虑到当今 Trop 2 ADC 领域的市场格局变化，并且考虑到 BAT8003 与 BAT8001 在某些技术特征有类似（虽然 8003 定点偶联，但是也用了 batansine 技术）,存在较高的临床开发与市场风险。因此百奥泰决定终止临床试验。截至2020 年12月，公司BAT8003研发项目累计投入6,156.50万元，BAT1306研发项目累计投入 5,197.45 万元。

04

在今年的ASCO GU22会议上，同样也公布了一项评估晚期透明细胞肾细胞癌 (RCC) 队列中联合他拉唑帕尼和阿维鲁单抗的单中心II期试验数据。结果显示，在VHL缺陷型TKI/ICB难治性RCC队列中，研究未达到预定继续入组的疗效阈值，结果不支持在该人群中进一步研究。

该研究主要分为两个队列，对于队列1（VHL RCC），患者之前须接受过 VEGFR TKI 和ICB治疗，并且之前最多接受过3线治疗。主要终点是依据iRECIST评估的客观缓解率，次要终点包括无进展生存期、安全性和耐受性。

这是PARPi和ICB联合治疗晚期透明细胞RCC的首个临床研究。通过MSK-IMPACT组织NGS 测序检测到所有患者表现VHL缺失，3/10 (30%) 的患者在DDR特异性基因中同时发生体细胞或种系改变。研究未见客观肿瘤反应，疾病控制率为60％（6/10），疾病稳定（SD）为患者最佳反应。所有患者均出现疾病进展，中位PFS为3.6个月（95% CI 1.4-4.9）。

05

2022年2月8日，辉瑞公布了第4季度和全年业绩报告，其中也更新了阿维鲁单抗用于非小细胞肺癌（NSCLC）的临床Ⅲ期研究（JAVELIN Lung 100）信息。该研究评估了阿维鲁单抗单药治疗的两种给药方案与铂类双药化疗相比，在一线治疗PD-L1表达阳性mNSCLC患者中的安全性和有效性。虽然阿维鲁单抗在该人群中显示出临床活性，但该研究在评估的任一一种阿维鲁单抗给药方案均未达到高表达PD-L1人群中总生存期和无进展生存期的主要终点。

该试验中阿维鲁单抗的安全性与在整个JAVELIN临床开发计划中观察到的一致。目前，阿维鲁单抗未被批准用于治疗任何NSCLC患者。JAVELIN Lung 100 试验的全部结果将在未来公布。

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2021年8月17日，泽璟制药发布公告，甲苯磺酸多纳非尼片治疗二线以上晚期结直肠癌Ⅲ期结果显示，中位总生存期(mOS)相比对照组未达到预设的优效目标。公司决定终止多纳非尼单药治疗该适应症的进一步开发。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验（ZGDC3），共计入组患者 536 例，主要目的是评价多纳非尼治疗二线以上晚期结直肠癌的有效性，次要目的是考察多纳非尼的安全性和耐受性。

已完成的统计分析结果显示，主要疗效指标中位总生存期（mOS）相比对照组未达到预设的优效目标。经过初步分析，试验未达主要目标的可能原因为：部分对照组患者不规范使用其它治疗药物；入组的患者多为较末线，疾病进展较快；试验开展过程中，晚期结直肠癌后线标准治疗已经发生较大改变。上述原因可能都影响了本试验的结果。

经审慎考量，泽璟制药决定终止多纳非尼单药治疗该适应症的进一步开发。截止至2021 年 6 月 30 日，多纳非尼治疗二线以上晚期结直肠癌 III 期临床试验累计投入为8459.32 万元。

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balixafortide联合艾日布林治疗HER2阴性、局部复发或转移性乳腺癌的全球Ⅲ期研究FORTRESS未达到共同主要终点。

balixafortide是Polyphor公司开发的一款选择性CXCR4拮抗剂。在2021年6月28日早上的一次更新中，Polyphor公司表示，该研究的共同主要终点，即客观反应率（ORR）没有达到预期（13% vs 13.7%，p值为1.00）。6月28日早上，Polyphor的欧洲股价下跌了约70%。

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2021年11月5日，Calithera Biosciences宣布决定终止Telaglenastat联合化疗+免疫标准护理一线治疗IV期非鳞非小细胞肺癌的临床Ⅱ期研究（KEAPSAKE），终止研究的原因是在接受telaglenastat治疗的患者中缺乏临床获益的证据。

KEAPSAKE是一项随机、安慰剂对照的双盲研究，纳入具有KEAP1或NRF2突变的IV 期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2021年10月27日揭盲时，共有40例患者被随机分组接受治疗。揭盲时可用的疗效数据，包括研究者评估的无进展生存期 (PFS)，并未证明临床获益。同时，数据分析得出的进一步结论是，该研究取得阳性结果的可能性非常低。因此，在 KEAPSAKE指导委员会成员同意的情况下自愿停止该研究。

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10月25日，Erytech Pharma宣布，Eryaspase 二线治疗转移性胰腺癌患者的Ⅲ期研究（TRYbeCA-1）顶线结果，与单独化疗相比，试验组未达到其总生存期 (OS) 的主要终点。受此消息影响，ERYTECH跌幅达到40%（-39.96%）。

本次TRYbeCA-1研究共纳入512例患者，与单独化疗相比，eryaspase治疗组的OS有所改善，风险比 (HR) 为0.92（95%CI, 0.76-1.11)；然而，在意向治疗人群中，差异无统计学意义（p=0.375）。使用eryaspase加化疗的中位OS为7.5个月（95% CI，6.5-8.3），而单独化疗为6.7个月（95% CI，5.4-7.5）。

eryaspase治疗组最常见的不良事件是虚弱、腹泻和贫血（3-4 级发生率分别为 16.9%、7.66% 和 17.3%）。Eryaspase似乎没有增强化疗的毒性。

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2022年3月2日，NuCanaplc宣布，III期临床试验NuTide:121 (NCT04163900)停止，该试验主要评估一类核苷酸类似物NUC-1031 (Acelarin)联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂用于晚期胆道癌患者一线治疗的安全性和有效性。