“可乐组合”又失败？与泛癌种前进路上喜忧参半，但未来仍可期！-咚咚肿瘤科

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合，即PD-1单抗帕博利珠单抗+抗血管仑伐替尼（“可乐”组合）。

在今年的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会（ASCO GU）大会上，作为泌尿生殖系统肿瘤领域的全球盛会，免疫治疗可谓硕果累累。但在本次大会中，一项关于“可乐组合”的LEAP-011 3期研究也公布了最新结果，显示其对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，相较于帕博利珠单抗（K药）单药治疗并没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），令人遗憾试验未达到主要终点！

晚期UC的标准治疗为帕博利珠单抗单药，早在一项KEYNOTE-146 1b/2期的研究中，与仑伐替尼（L药）联合治疗展示出抗肿瘤活性与可接受的安全性。

研究仍在继续，LEAP-011是一项评价“可乐组合”或帕博利珠单抗（K药）用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心、3期研究。旨在不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者中比较一线K药+L药与K 药+安慰剂的疗效与安全性，研究纳入了部分中国患者。

主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的联合终点，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性/耐受性等。试验共纳入了441名患者，并将他们随机分配入组。其中218名患者被分配接受K药+L药治疗，223名患者接受K 药+ 安慰剂治疗。

试验结果为：（K药+L药vs K 药+ 安慰剂）mPFS: 4.2个月 vs 4.0个月（HR, 0.91）；mOS: 11.2个月 vs 13.8个月（HR, 1.25）；ORR：31.2% vs 26.5% 。

K药+L药的安全性特征与既往研究一致；未观察到新的安全性信号。在不适合接受铂类治疗的晚期UC患者中，与 K 药+ 安慰剂相比K药+L药的获益/风险比并无优势。K 药+ 安慰剂的抗肿瘤活性与既往研究报告的结果相似。在不适合接受铂类药物治疗的晚期UC患者中，K药单药治疗仍然是一线治疗的标准治疗！

LEAP-007研究也败北？请给免疫+抗血管多一些信心！

为了评估K药联合仑伐替尼治疗肿瘤的疗效，默沙东和卫材开展了LEAP（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）系列临床研究项目，从LEAP001-LEAP012共12项研究。针对13种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌）进行疗效分析。

在leap系列的13种肿瘤研究中，LEAP-007是一项评估帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的三期、双盲、随机对照研究。

研究纳入≥18 岁，既往未接受治疗，IV 期 NSCLC，PD-L1 TPS ≥1%，ECOG PS 0/1，且无 EGFR、ROS1 或 ALK 突变。

623 名患者按 1:1 随机分配至帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W，最多 35 个周期）+口服仑伐替尼（20 mg/d ）或安慰剂，直至疾病进展或出现不可耐药的毒性。

主要终点是无进展生存期（PFS）和 OS，次要研究终点是疾病缓解率（ORR）。

在2021 ESMO大会中，LEAP-007试验结果显示其达到了PFS主要终点和ORR次要终点，但错过了最重要的OS主要终点。

（1）帕博利珠单抗+仑伐替尼与帕博利珠单抗+安慰剂相比，中位 OS 没有改善，两组中位OS分别为14.1 vs 16.4个月（HR 1.10；95% CI 0.87–1.39；P = 0.79744）。

（2）帕博利珠单抗+安慰剂相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼的中位 PFS 更长，两组中位PFS分别为6.6 vs 4.2个月（HR0.78；95% CI 0.64–0.95；P = 0.00624），相对于帕博利珠单抗+安慰剂，帕博利珠单抗+仑伐替尼降低了22%的疾病进展风险。

（3）帕博利珠单抗+安慰剂相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼的ORR更高，分别为40.5% vs 20.7%（P = 0.0037）。

（4）安全性方面，帕博利珠单抗+仑伐替尼组和帕博利珠单抗+安慰剂组分别有57.9% 和24.4% 的患者发生 3-5 级治疗相关不良反应（AE）。

LEAP-007的失败并不能完全否定可乐组合在其他癌种中展现的疗效，也并不能说明免疫联合抗血管无法征服NSCLC一线，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在NSCLC一线中展现了很好的疗效。正是临床不断的探索，才能确定患者最佳的治疗模式。

“可乐组合”在东亚晚期 RCC 亚群中产生一致的疗效，PFS翻了一倍！

同样在2022年ASCO GU大会中，一项名为CLEAR的试验取得积极结果。该研究共纳入了 1609 名患者，均既往未接受过全身治疗，并以 1:1 的比例随机接受 20 mg 乐伐替尼（L药）口服，每天 4 次，外加 200 mg帕博利珠单抗（K药）每 3 周静脉注射一次，或 50 mg 舒尼替尼 4 周停药 2 周。

研究人员发现，与全球人群相似，联合治疗组的无进展生存期 (PFS) 比单用舒尼替尼更长，中位值分别为 22.1 个月和 11.1 个月，翻了近一倍！

在东亚亚组中，K+Y 组的 ORR 提高到了 65.3%，而单药治疗组为 49.2%（95% CI，1.07-4.28）。此外，反应持续时间更长，为 20.3 个月。按完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 划分，联合治疗在该患者亚群中仍然更强，分别为 17.3% CR 和 48% PR vs舒尼替尼组为 7.7% CR 和 41.5% PR。