阿贝西利进军间皮瘤，奥拉帕利PROfound研究生活质量结局公布，双双荣登《柳叶刀》子刊丨肿瘤情报

肿瘤抑制因子p16ink4A（CDK4/6的内源性抑制因子）的缺失可导致肿瘤患者总生存期（OS）缩短。修复p16ink4A基因在临床前模型中已经展现了对间皮瘤的抑制作用，这提示了使用CDK4/6抑制剂治疗p16ink4A阴性间皮瘤的可行性。近日，一项相关研究在Lancet Oncol发表。结果显示，阿贝西利在先前接受过化疗的p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现了良好的临床活性。

期刊官网截图

MiST2研究是一项单臂、开放标签、II期临床试验，对接受至少一个疗程含铂化疗后具有任何间皮瘤亚型（胸膜或腹膜）并伴有放射学进展的成年患者进行了p16ink4A免疫组化筛查。存在可测量病灶（根据RECIST v1.1） 、预期寿命≥12周、ECOG评分为0-1的p16ink4A阴性间皮瘤患者接受阿贝西利治疗（200 mg，每天两次）24周（每周期28天）。主要终点是12周时的疾病控制率（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）。

2019年9月31日-2020年3月2日期间，在26名存在p16ink4A缺失且接受至少一剂阿贝西利治疗的患者中，14名（54%；95% CI：36%-71%）在12周时达到了疾病控制。26名患者中有8名（27%）发生了任意原因引起的≥3级的不良事件；有3名（12%）发生了≥3级的治疗相关不良事件（腹泻、血小板减少、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高和肺栓塞）；6 名（23%）发生严重不良事件，导致1名（4%）患者停止治疗（腹泻、尿路感染、胸部感染、中性粒细胞减少性脓毒症、跌倒、咯血、下呼吸道感染和肺栓塞）。1名患者出现了与阿贝西利相关的严重不良事件（腹泻）；1名患者（4%）死于不良事件（中性粒细胞减少性脓毒症）。

PROfound研究显示，在同源重组修复基因缺失的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，接受奥拉帕利治疗者的影像学无进展生存期（PFS）和OS均有显着改善，且明显控制了疾病进展。近日，研究者评估了PROfound研究中患者的疼痛以及健康相关生活质量 （HRQOL），该结果于Lancet Oncol发表。结果显示，相比内分泌治疗，奥拉帕利能够减轻疼痛负担且维持更好的HRQOL。

期刊官网截图

这项开放标签、随机、III期研究中，以下15个基因中存在突变 [BRCA1、BRCA2或ATM（队列A）和BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D 和 RAD54L（队列B）]且在接受新一代内分泌后疾病进展的mCRPC患者随机分配（2：1）接受奥拉帕利（300 mg，口服每日两次）或恩杂鲁胺（160mg，口服每天一次）或阿比特龙（1000 mg，口服每天一次）加泼尼松（5mg，口服每天两次）治疗。本次报告的是预设的次要终点（队列A中疼痛、HRQOL、症状性骨骼相关事件以及首次使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛的时间）。通过简短疼痛清单评估疼痛，通过癌症治疗-前列腺功能（FACT-P）评估HRQOL。

2017年2月6日至2019年6月4日，245名患者被纳入队列A（奥拉帕利组162名,对照组83名）。奥拉帕利组在数据截止时的中位随访时间为6.2个月，对照组为3.5个月。在队列A中，奥拉帕利组至疼痛进展的中位时间显着长于对照组（HR 0.44；95% CI：0.22–0.91；p=0.019）；奥拉帕利组在基线时未使用阿片类药物的患者首次使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛的中位时间为18.0个月，对照组为7.5个月（HR 0.61；95%CI：0.38–0.99；Pnominal =0.044）；奥拉帕利组在治疗期间FACT-P总分有临床意义改善的患者比例高于对照组（10% vs 1%，优势比8.32；95% CI：1.64–151.84；Pnominal =0.0065）。两组均未达到首次出现症状性骨骼相关事件的中位时间（HR 0.37；95%CI：0.20–0.70；Pnominal=0.0013）。

近日，Spectrum Pharmaceuticals宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准EGFR/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI）poziotinib的新药申请，适应证为治疗携带HER2外显子20插入突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前poziotinib已获得相应的快速通道资格。

近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，Astellas旗下的注射用zolbetuximab在中国获得临床试验默示许可，适应证为转移性胰腺癌患者的一线治疗。

Zolbetuximab为靶向Claudin 18.2（CLDN18.2）的抗体药物。Claudin 18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤中存在高表达现象，因此有望成为胃癌、胰腺癌等实体瘤新治疗靶点。

参考文献：

1. Fennell DA, et al.The Lancet Oncology. 11 Feb 2022.

https：//www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（22）00062-6/fulltext

2. Thiery-Vuillemin A, et al. The Lancet Oncology. 11 Feb 2022.

https：//www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（22）00017-1/fulltext

3. https：//mp.weixin.qq.com/s/X-PgNOd-Mp9gY6bef_gLoA

4. https：//mp.weixin.qq.com/s/z7es6CCLHNxHYzKdHwVbKg