海外抗癌新药大盘点——消化道系统肿瘤篇

Ripretinib是一种口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂，能够强效抑制广泛的c-KIT和PDGFRA不同突变形式，包括继发性耐药突变和原发难治性突变。在Ripretinib获批之前，胃肠道间质瘤GIST患者三线治疗耐药后一直面临无药可治的困境，Ripretinib成为GIST史上首个获批的四线治疗药物。瑞普替尼（ripretinib）是2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案，且同时是2020版《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》唯一推荐的GIST首选四线方案，为晚期GIST患者四线治疗带来了标准治疗选择。

商品名：Qinlock

药品名称（英文）：Ripretinib

中文名称：瑞普替尼/利培替尼，又称DCC-2618

靶点：KIT/PDGFRA

厂家：再鼎医药、Deciphera

美国食品药品监督管理局（FDA）批准时间：2020年5月15日

美国获批适应症：既往接受过3种或以上酪氨酸激酶抑制剂的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者（四线治疗）。

推荐剂量

150 mg，每日一次口服，可与食物同服或空腹服用。

警告及注意事项

掌Plan红斑综合征：根据严重程度，暂停QINLOCK并以相同或减少的剂量恢复。

新的原发性皮肤恶性肿瘤：启动QINLOCK时以及治疗期间常规进行皮肤病学评估。

高血压：高血压患者请勿启动QINLOCK并在治疗过程中监测血压。根据严重程度，扣留QINLOCK，然后以相同或减少的剂量继续服用，或永久停药。

心脏功能障碍：如临床表现，在开始QINLOCK之前和治疗期间通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。对于3级或4级左心室收缩功能不全，永久停用QINLOCK。

伤口愈合不良的风险：在择期手术前至少1周停用QINLOCK。大手术后至伤口充分愈合前至少2周不要服用。尚未解决伤口愈合并发症后恢复QINLOCK的安全性。

胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议具有生殖风险的雌性胎儿，并采取有效的避孕措施。

哺乳期：建议不要母乳喂养。

临床数据

I期实验数据

瑞派替尼的Ⅰ期临床研究（NCT02571036）是一项正在进行的多中心、开放标签的剂量递增（剂量递增阶段）和Ⅱ期推荐剂量（RP2D）的拓展（拓展阶段）研究。剂量递增阶段根据药理学指导的3+3方案设计给予患者20、30、50、100、150、200mgBID或100、150、250mgQD等剂量水平以确定药物RP2D、安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤疗效；拓展阶段给予具有KIT或PDGFRA基因突变的患者（包括GIST患者）瑞派替尼RP2D即150mgQD治疗，其中GIST患者进展后可升量至150mgBID，主要目的在于明确瑞派替尼在GIST及其他瘤种中的疗效及安全性。

《临床肿瘤学杂志》（Journal ofClinical Oncology）2020年8月发表了瑞派替尼150mgQD用于治疗GIST的结果。对于伊马替尼耐药的晚期GIST患者，瑞派替尼总客观缓解率（ORR）为11.3%，其中2线、3线、≥4线的ORR分别为19.4%、14.3%和7.2%，无进展生存期（PFS）分别为10.7个月、8.3个月和5.5个月。

截至2020年5月8日，原2线、3线、≥4线治疗患者分别有10位、17位、40位进入瑞派替尼剂量递增IPDE研究。接受瑞派替尼150mg QD治疗获得的第1周期PFS（PFS1）分别为11.0个月、8.3个月和5.5个月，疾病进展后接受瑞派替尼150mg BID治疗获得的第2周期PFS（PFS2）分别为5.6个月、3.3个月和4.6个月。剂量增加后的PFS获益与疾病进展前原剂量治疗的PFS获益之比分别为51%、40%和84%。可见无论是接受瑞派替尼2线、3线还是≥4线治疗的患者，若疾病进展都可从增加瑞派替尼剂量的治疗中取得有意义的PFS获益；

获批实验数据

INVICTUS（NCT03353753）是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究，共入组了129例既往已接受多种疗法（至少包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，评估了Qinlock相对于安慰剂的疗效和安全性。

结果显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，Qinlock治疗组无进展生存期显著延长（中位PFS:6.3个月 vs 1.0个月）、疾病进展或死亡风险显著降低85%（HR=0.15，p＜0.0001）。次要终点总生存期（OS）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比显著延长（中位OS：15.1个月 vs 6.6个月）、死亡风险降低64%（HR=0.36）；值得注意的是，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向Qinlock治疗的患者数据。另一个次要终点总缓解率（ORR）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比大幅提高（ORR：9.4% vs 0%，p=0.0504）。

常见不良反应

最常见的不良反应（＞20%）为脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲减退、掌跖红细胞感觉异常综合征(PPES) 、呕吐。在接受Qinlock治疗的患者中，导致永久停药的不良反应发生在8%的患者中，因不良反应导致的剂量中断发生在24%的患者中，因不良反应导致的剂量减少发生在7%接受Qinlock治疗的患者中。

结论

作为一种新药，ripretinib将来还有很多课题值得去探索。例如，前线治疗患者身体状况更好，ripretinib用于＜4 线治疗是否能给患者带来更大化的获益等等。总之，ripretinib这个新型 TKI 药物使众多晚期 GIST 患者看到了生存的希望，期待ripretinib尽快在我国上市，惠及更多的晚期 GIST 患者。目前Ripretinib对比舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗的III期研究也正在全球开展(NCT03673501)。

胃肠道间质瘤（GIST）属于少见的间叶组织肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的0.1％～3％，发病率为1～1.5/10万。GIST 可以发生于消化道的任何部位，以胃和小肠最为常见，主要是由编码酪氨酸激酶受体蛋白基因KIT（CD117）或血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）基因激活突变所致。据统计，85％以上的GIST为KIT基因突变激活，无 KIT突变者80％有PDGFRA基因突变。

Avapritinib(BLU-285)是一种口服的、强效选择性的 KIT 和 PDGFRα 抑制剂。Avapritinib 在 KIT 和 PDGFRα 突变的胃肠道间质瘤(GIST)中显示了广泛的抑制作用，包括 PDGFRα 基因 D842V 突变和其他原发或继发耐药突变。

商品名：Ayvakit

通用名：Avapritinib（阿伐替尼）

厂家：Blueprint Medicines

获批时间：2020年1月（美国）、2021年3月（中国）

规格：100 mg*30、200 mg*30、300 mg*30

获批适应症：PDGFRA外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者

推荐剂量：每日一次，每次300mg，空腹口服（饭前至少一小时，饭后至少两小时）

常见副作用

水肿(肿胀)，恶心，疲劳 / 虚弱(身体异常虚弱或缺乏精力)，认知障碍，呕吐，食欲下降，腹泻，头发颜色变化，流泪(泪液分泌)增加，腹痛，便秘，皮疹和头晕。

注意事项

阿伐普替尼可能引起颅内出血，在这种情况下，应减少剂量或停用药物。阿伐普替尼还可引起中枢神经系统影响，包括认知障碍，头晕，睡眠障碍，情绪障碍，言语障碍和幻觉。如果发生这种情况，则取决于严重程度，应停用阿伐普替尼，然后在改善时以相同或减少的剂量重新使用阿伐普替尼，或永久停药。

孕妇使用阿伐普替尼可能对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。此外，医护人员应告诉具有生殖能力的女性，以及有生殖能力的男性，在使用阿伐普替尼治疗期间以及最终剂量后的6周内要使用有效的避孕方法。

临床数据

1、美国获批临床数据

Avapritinib在晚期GIST患者中开展了NAVIGATOR I期临床研究，入组PDGFRA或KIT突变的转移性GIST患者或既往接受过22线TKI治疗的患者。2018年年会上公布了其临床试验结果。在四线或以上治疗的晚期GIST患者中， Avapritinib的ORR为20%，中位缓解持续时间为7.3个月；既往未接受过瑞戈非尼治疗的三线/四线治疗患者中，Avapritinib的ORR为26%，中位DOR为10.2个月。值得关注的是，在PDGFRAD842V突变的GIST患者中，Avapritinib的ORR达到84%，12个月的DOR率为76.3%，12个月的PFS率为81.3%。

2019年ASCO上更新的NAVIGATOR研究数据显示，43 例 PDGFRA外显子18 突变的GIST 患者中，Avapritinib 的ORR 高达86%，其中3例患者取得完全缓解(CR)，临床获益率(CBR)达到95.3%，中位PFS和中位DoR均尚未达到。此结果较当前标准治疗无效的事实，给患者带来了生命的曙光和生存的希望。

2、中国获批临床数据

一项开放标签、多中心的I/II期临床研究，旨在评估阿伐替尼治疗不可切除或转移性晚期胃肠道间质瘤患者的安全性、药代动力学特征和抗肿瘤疗效。在2020年中国临床肿瘤协会（CSCO）学术年会上，基石药业公布了这项在中国人群开展的I/II期研究结果。

共计50例中国患者纳入阿伐替尼的安全性评估，8例携带D842V突变的患者以及23例至少接受过3线既往治疗（4L+）患者疗效可评估，由研究者依据实体瘤疗效评价标准1.1 版（RECIST）进行疗效评估。

研究数据显示，阿伐替尼在携带PDGFRα D842V突变的中国胃肠道间质瘤患者中初步显示出了显著的抗肿瘤活性：在300mg每日一次的剂量下，8例携带PDGFRα D842V突变的患者中，所有患者靶病灶均有缩小，有5例患者达到了研究者评估的部分缓解（PR），总客观缓解率（ORR）为62.5%，另3例患者的研究者评估结果为疾病稳定（SD）。

此外，阿伐替尼在至少接受过3线既往治疗的胃肠道间质瘤患者中也显示出一定的疗效，研究者评估的ORR为26.1%。

阿伐替尼在PDGFRα外显子18突变的中国晚期胃肠道间质瘤患者中表现出了非常好的抗肿瘤活性，且安全性和耐受性良好。此次的获批代表着胃肠道间质瘤的治疗进入了精准靶向时代。

雷莫芦单抗是一种全人源单克隆抗体，靶点是血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)，其抗癌机制与贝伐珠单抗类似，都是通过抑制血管生成来阻止癌细胞的增殖与扩散。这是FDA批准的第一个用于既往化疗失败后治疗胃癌的药物，已从全球和各地的治疗指南(包括美国NCCN、日本胃癌协会和ESMO)得到了验证。

商品名：Cyramza

通用名：雷莫卢单抗（Ramucirumab）

厂家：礼来

规格：100mg/10ml、500mg/50ml

上市时间：美国（2014年4月）

推荐剂量：单药或联合紫杉醇，用于经含氟尿嘧啶或含铂化疗期间或之后出现疾病进展的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌，常规用量是8mg/kg，每2周1次，静脉输注时间60分钟以上。

警告和注意事项

出血：雷莫卢单抗增加了出血以及胃肠道出血（包括严重甚至危及生命的出血事件）的风险。当患者出现严重的出血情况时，永久停止给药。

动脉血栓：临床试验中，236个病人中4个出现了诸如心肌梗死，心脏骤停，脑血管意外，脑缺血等严重致死的动脉血栓事件。当病人出现严重的血栓时，永久停止用药。

高血压：用药前先控制住高血压。用药期间，每两周或者更短时间内监测血压。当出现严重高血压时，中断用药直到血压得到控制；若高血压无法用降血压药控制时，永久停止用药。

胃肠道穿孔：当出现胃肠道穿孔情况时，永久停止用药。

获批临床数据

（1）雷莫卢单抗 VS 安慰剂

研究1是一项关于雷莫卢单抗+BSC (最佳支持治疗)与安慰剂+BSC的随机、双盲、多中心临床研究， 355例先前接受含铂或氟嘧啶化疗的局部晚期或转移性胃癌(包括胃底食管交界处胃癌)患者按2:1的比例随机分配至雷莫卢单抗组（8mg/kg，每2周1次，N=238）和安慰剂组（N=117）。试验结果表明，两组的OS为5.2个月 VS 3.8个月，两组的PFS为2.1个月 VS 1.3个月，具有明显的统计学差异。

（2）雷莫卢单抗+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇

研究2是一项关于雷莫卢单抗+紫杉醇（一种化疗药物）与安慰剂+紫杉醇的随机、双盲、多中心临床研究， 665例先前接受含铂或氟嘧啶化疗的局部晚期或转移性胃癌(包括胃底食管交界处胃癌)患者按1:1的比例随机分配至雷莫卢单抗组（8mg/kg，每2周1次，N=330）和安慰剂组（N=335）。两组患者分别于28天周期的第1、8、15天静脉滴注紫杉醇（80 mg/m2）。试验结果表明，两组的OS为9.6个月 VS 7.4个月，两组的PFS为4.4个月 VS 2.9个月，两组的ORR（CR+PR）为28% VS 16%，具有明显的统计学差异。

在研临床数据（亚洲数据）

RAINBOW-Asia研究共纳入440例来自东亚（中国、马来西亚、菲律宾和泰国）地区的一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，2:1随机给予雷莫芦单抗+紫杉醇或安慰剂+紫杉醇治疗，其中中国的患者占绝大多数。共同主要终点是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

结果显示，雷莫芦单抗联合紫杉醇组患者中位PFS较安慰剂组显著延长（4.14 个月 vs 3.15个月；HR=0.765；p=0.0184) ，并显示出与全球关键注册临床试验RAINBOW一致的中位OS获益(8.71个月 vs 7.92个月；HR=0.963；p = 0.7426)。患者整体耐受性良好，与雷莫芦单抗的已知安全特征一致，未观察到新的安全性信号。

迄今为止，中国晚期胃癌的二线治疗并无标准方案，RAINBOW-Asia研究是第一个也是目前唯一在以中国患者为主的晚期胃癌二线人群中确证抗血管生成治疗临床获益的III期研究。

副作用和不良反应：

（1）单药用药最常见的副作用（≥10%）：高血压，腹泻；

（2）联合紫杉醇最常见的副作用（≥30%）：疲劳，中性粒细胞减少，腹泻，鼻出血；

特殊人群

孕妇：

目前尚未进行动物试验来评估 雷莫芦单抗对于生育力以及胎儿发展的影响。对哪些人会发生重大出生后缺陷及无法生育的背景风险仍未知。医生应告知怀孕妇女药物可能对胎儿造成潜在危害。

哺乳期妇女：

考虑到雷莫芦单抗对母乳喂养的婴儿可能有严重不良反应的潜在风险，建议妇女在使用雷莫芦单抗治疗期间不要哺乳。

避孕：

具有生育能力的女性，在接受雷莫芦单抗治疗期间及接受最后一剂雷莫芦单抗治疗后至少 3 个月内避免怀孕。

儿童：

雷莫芦单抗对于儿童病人的安全性与有效性尚未确立。

老年人：

在雷莫芦单抗临床试验中，并未观察到65岁以上老年患者与较年轻的患者在安全性或有效性的整体差异。

肾脏功能不全病人：

根据群体药动学分析，肾功能不全病人建议不需调整剂量。

肝脏功能不全病人：

根据群体药动学分析，轻度肝功能不全(总胆红素在正常值上限[ULN]内且 AST 大于 ULN 或总胆红素大于 1.0-1.5 倍 ULN， AST 为任意数值)或中度肝功能不全(总胆红素大于 1.5-3.0 倍 ULN，AST 为任意数值)的病人，不需调整剂量。曾经有使用CYRAMZA 单一药物治疗且并有 Child-Pugh B 或 C 级肝硬化的病人，发生临床恶化的报告。