全新免疫治疗TCR疗法登场！攻克难治肿瘤，有效率大幅提升，创造癌症诊疗新希望！-咚咚肿瘤科

2022年1月25日，FDA批准了tebentafusp（商品名Kimmtrak）用于HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素患者^[1]。Tebentafusp也凭借本次获批，成为首个获批用于转移性葡萄膜黑色素瘤的药物。

葡萄膜黑色素瘤是黑色素瘤的一种，长在眼睛的葡萄膜（包括虹膜、睫状体和脉络膜）上。在黑色素瘤中，葡萄膜黑色素瘤算是少见的一种，仅占不到5%^[2]。但在眼部恶性肿瘤里，它是全球最常见和中国第二常见的眼部恶性肿瘤。

近些年来，免疫治疗的发展大大改善了黑色素瘤患者的预后，但葡萄膜黑色素瘤却是个例外。葡萄膜黑色素瘤与一般的皮肤黑色素瘤有着不同的驱动基因和免疫微环境。

在葡萄膜黑色素瘤中，可靶向的BRAF突变较少，靶向治疗的应用受到限制。而且葡萄膜黑色素瘤的TMB几乎是所有癌症中最低的，PD-1治疗效果很差，客观缓解率只有3.6%^[3]。这些因素使得葡萄膜黑色素瘤的预后很差，1年生存率只有50%左右。

不过葡萄膜黑色素瘤会高水平表达黑色素瘤相关ME20抗原，这一抗原会被HLA呈递到细胞表面，可供T细胞识别。

Tebentafusp就是针对这一抗原开发的药物。它是一个双特异性抗体，一端靶向被HLA-A*02:01呈递的ME20抗原片段，另一端则靶向T细胞表面的CD3分子，把T细胞拉过来的同时也能通过CD3激活T细胞^[4]。

在tebentafusp本次获批所依据的临床试验中，研究人员一共招募了378名HLA-A*02:01阳性的未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，其中：

● 252人进入实验组，接受tebentafusp治疗，按剂量递增方式给药：第1天给20mg，第8天给30mg，之后每隔一周给68mg。这样的给药方式有助于控制tebentafusp的不良反应；
● 126位患者进入了对照组。由于转移性葡萄膜黑色素瘤没有标准的治疗方法，对照组患者的治疗方案由研究人员选择。82%的对照组患者使用了派姆单抗，13%使用了伊匹单抗，还有6%接受了达卡巴嗪治疗。

研究中，tebentafusp组的客观缓解率为9%，对照组为5%，都不高。两组的中位缓解持续时间也相似，分别为9.9个月和9.7个月。但tebentafusp组的疾病控制率达46%，显著高于对照组的27%。

这也使得tebentafusp的无进展生存获益十分显著。6个月时，tebentafusp组的无进展生存率为31%，对照组只有19%。Tebentafusp让患者病情进展或死亡的风险降低了27%。

截止第一次中期分析时，试验中共有150位患者死亡，其中tebentafusp组87人，对照组63人。两组患者的1年生存率分别为73%和59%，预计中位总生存期分别为21.7个月和16.0个月。相比对照组，tebentafusp的治疗让患者死亡风险降低了49%。

Tebentafusp组的总生存期显著高于对照组

在tebentafusp组中，最常见治疗相关不良反应是发热、寒颤、低血压等细胞因子相关的不良事件，和皮疹、瘙痒、红斑等皮肤相关不良事件。Tebentafusp组和对照组分别有44%和17%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，2%和5%的患者因不良反应终止治疗，无人因不良反应死亡。

另外，tebentafusp组大部分的不良反应都发生在治疗的前4周，之后不良反应的发生率和严重程度都逐渐下降。在开始治疗3周后，大部分患者都可以通过门诊治疗。

对于tebentafusp的本次获批，黑色素瘤研究基金会首席执行官Kyleigh LiPira总结道：“到目前为止，就不存在针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的有效治疗选择。Kimmtrak的批准不仅代表了一种新疗法，而且对被诊断出这一致命眼癌的患者和家庭来说也是一个新的希望”

参考文献：

[1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tebentafusp-tebn-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma

[2]. Jager M J,Shields C L, Cebulla C M, et al. Uveal melanoma[J]. Nature reviews Diseaseprimers, 2020, 6(1): 1-25.

[3]. Algazi A P, TsaiK K, Shoushtari A N, et al. Clinical outcomes in metastatic uveal melanomatreated with PD‐1 and PD‐L1 antibodies[J]. Cancer,2016, 122(21): 3344-3353.

[4]. Damato B E, Dukes J, Goodall H, et al. Tebentafusp: T cell redirection for the treatment of metastatic uveal melanoma[J]. Cancers, 2019, 11(7): 971.

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