PARP抑制剂奥拉帕利不良反应该如何管理？四则经典案例分享~

■  具有BRCA1/2胚系突变的卵巢癌患者，经三线以上的治疗；

■ 初治卵巢癌，接受肿瘤细胞减灭术继以铂类为基础的一线化疗后达到临床完全或部分缓解，患者具有BRCA1/2胚系或体系突变，维持治疗；

■  铂敏感复发卵巢癌，患者目前处于临床完全或部分缓解，维持治疗；

■ 用于BRCA基因突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

2011年8月，一名51岁的患者被诊断为IV期伴有腹膜和肝转移的HGSC。她接受了六个周期的新辅助PC、全腹子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术（TAH-BSO）和减瘤术，然后还进行了六个周期的佐剂吉西他滨和卡铂。22 个月后，正电子发射断层扫描 – 计算机断层扫描 （PET-CT）显示复发，伴有广泛的腹膜和淋巴结节转移。然后她开始服用奥拉帕利，并已经接受了29个月。

在以奥拉帕利 400 mg BID（胶囊剂型）开始治疗后，患者出现疲劳和头晕。除了 2 级贫血（血红蛋白 [Hb] = 9.0 g/dL）外，前2 个月的全血细胞计数正常；开始奥拉帕利3 个月后血液检查显示全血细胞减少（Hb = 3.8 g/dL；血小板 [PLT] = 127 × 109/L；白细胞计数 = 3.2 × 109/L)，具有高网状细胞计数 (7.81%)。血清维生素 B12 和叶酸水平，以及铁含量正常。

患者输浓缩红细胞三个单位后，奥拉帕利剂量减少到 300 毫克 BID，Hb 水平增加到 9 g/dL，PLT 增加到 185 × 109/L。两个月后，Hb 降至 4.6 g/dL ，绝对中性粒细胞计数 (ANC) 至 2.07 × 109/L。患者被给予三个单位的血液和铁片剂；奥拉帕利的剂量进一步降低至 200 mg BID，此后患者的血细胞计数一直正常，疲劳现象有所减少，其他方面的耐受性良好。

患者51岁，HGSC IIC期，于2013年7月行TAH-BSO(包括盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术)，随后进行了6个周期辅助PC。38个月后，疾病复发，伴有腹膜、大网膜和肝周的转移。患者在最后一个化疗周期后的2个月开始奥拉帕利400 mg BID进行维持治疗，在数据截止时已持续27个月。

患者在奥拉帕利治疗的前2周开始出现食欲不振和呕吐，服药后偶尔出现心悸。治疗3个月后，血液检查显示3级贫血(Hb = 4.3 g/dL)和血小板减少(PLT = 38 × 109/L最低时)。患者随后输注4个单位红细胞，并停用奥拉帕利。

2周后，患者Hb增加到11.8 g/dL, PLT增加到158 × 109/L，重新使用奥拉帕利胶囊300 mg BID。随后食欲下降和腹泻出现了几天。一个月后，患者出现呼吸短促，此次血液检查显示3级贫血(Hb = 7.6 g/dL)，因此奥拉帕利用量被降至200 mg BID。当Hb降至6.5 g/dL时，输注2个单位红细胞。

4个月后，Hb稳定在约12-13 g/dL，奥拉帕利再次加量至300 mg BID，除左腿踝关节轻度水肿外，患者耐受性良好。

患者女性，42岁，于2012年11月被诊断为iii期HGSC。她患有三阴性乳腺癌病史，在2007年接受保乳治疗。在2013年4月进行了6个周期的新辅助PC, TAH-BSO，大网膜切除术和减积手术，随后进行了6个周期的辅助PC。

16个月后，即2014年末，她的CA-125水平继续升高，PET-CT显示腹膜和肝表面有转移。联合治疗使用吉西他滨/卡铂和贝伐珠单抗导致病理完全缓解，并通过贝伐珠单抗维持。15个月后，即2016年10月，CT扫描显示腹膜肿物及盆腔及主动脉下腔淋巴结转移。2017年3月PET-CT扫描显示，患者接受了6个周期的PC，部分缓解。从2017年3月至2019年5月，服用奥拉帕利胶囊400 mg BID共25个月，直到因治疗相关MN (tMN)而停药。

患者接受奥拉帕利后，出现各种轻微的AEs，包括偶有头晕和疲劳，偶有呼吸短促，轻度腿部抽筋，潮热和身体疼痛。血液检测显示轻度贫血(Hb = 11.1-12.6 g/dL)。治疗约18个月后(2018年10月)，出现手部轻度水肿，同时伴有恶心、疲劳、心悸和潮热;Hb降至10.4 g/dL。

2019年1月，患者因甲型流感发烧入院并验血显示血小板减少(PLT = 53 × 109/L;Hb = 9.6 g/dL;Anc = 1.51 × 109/ l)，并停用奥拉帕利。10天后，当PLT回升至145 × 109/L时，以200 mg BID剂量重新启动奥拉帕尼治疗。患者报告显示疲劳改善，但偶有心悸和耳鸣恶化。2019年3月，在一次常规抗凝血液样本中，PLT无法测量，血涂片显示脾功能亢进、中度红细胞异生增多、血小板团块和巨大血小板突出。枸橼酸抗凝血样本检测示PLT 66 × 109/L。

奥拉帕尼于2019年5月再次停用，因当时血液检测显示全血细胞减少(PLT = 59 × 109/L[枸橼酸抗凝血样本]，Hb = 7.7 g/dL, ANC = 1.25 × 109/L)，请血液学家进行会诊。骨髓检查显示骨髓发育不全，根据年龄骨髓细胞明显减少，三系细胞造血整体减少。2019年8月，PLT降至仅7 × 109/L(最低点)，Hb 9.9 g/dL, ANC 0.31 × 109/L。骨髓检查提示tMN，包括轻微的母细胞突起，粒细胞增生增多，巨核增生，骨髓纤维化。细胞遗传学显示复杂的核型，具有多个数字和结构异常，包括17号染色体的部分短臂缺失。患者需要每周输注两次4单位血小板，并继续由血液科医生定期监测。

2017年4月，一位51岁的患者被诊断为第IV期输卵管癌并远端淋巴结转移。TAHBSO术后7个月和6个PC周期后，肿瘤在阴道穹窿、骨盆区和远处淋巴结复发。患者对6个周期的吉西他滨/卡铂反应完全，并以奥拉帕利胶囊400 mg BID维持。然而，4个月后，疾病进展为穹窿复发和早期远处淋巴结转移。随后患者接受了12个周期的脂质体阿霉素治疗，并显示部分缓解。

开始服用奥拉帕利后不久，经临床检查，双下肢出现红斑样结节，与结节性红斑一致。在第3周减量至300 mg BID后结节自行消退。

 参考文献