CDK4/6i混战在即：阿贝西利率先进入医保，达尔西利获批上市，国内再次迎来三足鼎立

2021年12月31日，恒瑞医药研发的羟乙磺酸达尔西利片正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2 阴性（HER2-）的复发或转移性乳腺癌患者。成为首个获批上市的国产CDK4/6抑制剂。

除此之外，礼来的阿贝西利也正式纳入国家医保药品目录，是目前首个也是唯一一个纳入医保的CDK4/6抑制剂。于2022年1月1日正式执行。

无论是恒瑞的达尔西利上市还是礼来的阿贝西利进入医保，都给曾经的“王者”——哌柏西利带来了不小的冲击。哌柏西利在国内也终于不再是“一枝独秀”，达尔西利的上市正式拉开了中国CDK4/6i三足鼎立的帷幕。

DAWNA-1研究是由国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头的一项评价CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配达尔西利或安慰剂，每 28 天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

根据研究者分析结果，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比：

中位无进展生存时间：15.7个月vs 7.2个月（95%置信区间：11.1～未达终点、5.6～9.2个月）

进展或死亡风险：减少58%（风险比：0.42，95%置信区间：0.31～0.58，单侧P=0.00000002）

根据多因素比例风险回归模型亚组分析结果显示：无论其他影响因素如何，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比，无进展生存时间都显著较长。

安全性数据显示，达尔西利+氟维司群最常见的3级或4级不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（84.2%）和白细胞减少症（62.1%）。达尔西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的严重AE发生率分别为5.8%和6.7%。

阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗；或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。

阿贝西利去年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比，一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂的一线疗效基本相当，在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。

阿贝西利先前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元，对于普通老百姓来说还是有些负担的。这次的阿贝西利进入医保会惠及更多患者，让更多的乳腺癌同胞们能够用上CDK4/6抑制剂。期待医保价格的正式公开~

阿贝西利获得NMPA批准是基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。

结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。

在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。

2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。

此次获批是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。

数据截止至2021年4月1日，经过27个月的中位随访，ITT人群iDFS持续获益，阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。且各亚组iDFS获益一致。阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。

在队列1的Ki-67高表达患者中，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益5.1%（91.5% vs 86.4%），3年绝对获益7.1%（86.1% vs 79.0%）。

如预期，Ki-67高表达预示患者预后较差。然而，无论Ki-67指数如何，阿贝西利的疗效是一致的。安全性与既往分析结果一致。