癌细胞自行消退的关键找到了！潜伏癌后的「孤胆英雄」DC2细胞，关键时刻变身免疫灭癌的「吹哨人」

在几年前的热播电视剧《潜伏》中，我方地下党余则成潜伏在军统天津特务站，伪装成军统特务，与敌方周旋，为我方获取、传递情报，立下了汗马功劳。

在战争中，情报工作一直是重中之重，免疫系统和肿瘤的战争也不例外。在人体中，也存在余则成这样潜伏到敌人内部的「敌后特工」。

 

近日，麻省理工的Stefani Spranger等人就发现了一种潜伏在肿瘤中的免疫细胞——DC2细胞^[1]。这种细胞藏身肿瘤之中，将自己伪装成癌细胞，将癌细胞的抗原信息交给T细胞，帮助T细胞杀伤肿瘤。

免疫系统是我们人体中对抗癌症和病原体的武装力量，它也有自己的情报系统——以树突状细胞（DC）为代表的抗原提呈细胞。它们摄取加工癌细胞和病原体的抗原，再将抗原呈递给免疫系统，或让B细胞根据抗原的样子制造抗体，或激活T细胞，让T细胞按图索骥揪出身体内的「坏蛋」。

DC细胞也分为很多亚型，一般认为抗癌免疫中最重要的是DC1细胞。不过Spranger等人在研究一种能自发消退的小鼠肿瘤时发现，在这种肿瘤里激活T细胞，引起肿瘤消退的「情报员」可能另有其人。

研究发现，这种能自发消退的肿瘤里的T细胞与其它肿瘤里的不同，不会被肿瘤微环境影响进入衰竭状态，而能长期保持功能，最终导致肿瘤自发消退。更关键的是，在DC1缺陷的小鼠中，这种肿瘤里的T细胞同样能保持功能，引起肿瘤自发消退。

是什么在这种肿瘤里持续地激活T细胞？

自发消退的肿瘤中的DC细胞亚群，紫色即使IFN-1激活的DC2

研究人员通过单细胞测序仔细分析了肿瘤中的DC细胞亚群，常规的几种DC细胞亚群，像DC1、DC2、迁移型DC、单核来源DC等等都存在于这一自发消退的肿瘤之中。除此以外，在自发消退的肿瘤中研究人员还发现了一类特殊的DC细胞。

说它特殊其实也不特殊，这些DC细胞的基本特征与DC2相似，但大量表达了干扰素刺激基因，是被干扰素激活的DC2细胞。此前就有一些研究发现，在病毒感染中，1型干扰素（IFN-1）就会刺激DC2细胞，使其进入激活状态，去激活T细胞^[2]。

在IFN-1受体缺陷的小鼠中，研究人员发现，这一肿瘤无法再自发消退了。这证实了被IFN-1激活的DC2细胞是肿瘤消退的关键。

IFN-1受体缺陷小鼠（红色）中，肿瘤不再自发消退

一般认为，DC1细胞呈递抗原的能力要远强于DC2细胞^[3]，为何这里反倒是DC2在肿瘤消退中起了关键作用？研究人员发现这两种DC细胞呈递抗原的方式不同。

DC1细胞呈递抗原时是先吞噬癌细胞碎片，消化提取出其中的抗原片段后，将其加载到自己的MHC分子上，再运送到细胞表面呈递给T细胞，而DC2细胞则是完整地摄取癌细胞的抗原-MHC复合物。

也就是说，DC1呈递的是自己的MHC分子+肿瘤的抗原，而DC2细胞呈递的则是肿瘤的MHC分子+肿瘤的抗原。

肿瘤中的DC2细胞，紫色为DC2细胞表面来自癌细胞的抗原-MHC复合物

需要说明的是，这个MHC分子除了呈递抗原外，也是细胞间互相识别的一个关键分子。打个比方的话，DC1是穿着自己的军装去打探情报的，回来时在自己的军装上别上了个敌军的徽章，说敌军长这样。而DC2则是连衣服带徽章全都换成了敌人的，潜伏在敌人中间给T细胞带路，情报准确度自然会大幅提高。

目前，研究人员正在继续研究能否使用IFN-1激活肿瘤中的DC2细胞，让其它的肿瘤也能自发消退。

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参考文献：

[1]. Duong E,Fessenden T B, Lutz E, et al. Type I interferon activates MHC class I-dressedCD11b+ conventional dendritic cells to promote protective anti-tumor CD8+ Tcell immunity[J]. Immunity, 2021.

[2]. Bosteels C, NeytK, Vanheerswynghels M, et al. Inflammatory type 2 cDCs acquire features ofcDC1s and macrophages to orchestrate immunity to respiratory virusinfection[J]. Immunity, 2020, 52(6): 1039-1056. e9.

[3]. Xu S, Koski G K,Faries M, et al. Rapid high efficiency sensitization of CD8+ T cells to tumorantigens by dendritic cells leads to enhanced functional avidity and directtumor recognition through an IL-12-dependent mechanism[J]. The Journal ofImmunology, 2003, 171(5): 2251-2261.