ADC赛道持续火热，国内外药企争先布局，下一个“神药”将花落谁家？

5月12日，据CDE官网公告，云顶药业在中国提交了其TROP2-ADC药物---注射用戈沙妥组单抗 (IMMU-132)的上市申请，治疗既往接受过至少2线治疗的转移性三阴乳腺癌患者。此外，戈沙妥组单抗拟被纳入优先审评通道。

该研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者，以1:1的比例随机分配到戈沙妥组单抗（10mg/kg）组或其他标准化疗组（艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨）。

结果显示：戈沙妥组单抗组的ORR（客观缓解率）高达35%，远高于传统的化疗组的5%；中位无进展生存期为5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6），将疾病进展或死亡风险减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001）；中位总生存时间为12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7），总死亡风险减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001）

亚组分析表明，无论年龄、种族、既往治疗方案数量、地理区域、是否用过PD-1或PD-L1抑制剂、有无肝转移，戈沙妥组单抗组的进展或死亡风险都显著减少。安全性方面，与化疗相比，≥3级治疗相关主要不良事件为：中性粒细胞减少（51%vs33%）；白细胞减少（10%vs5%）；腹泻（10%vs<1%）；贫血（8%vs5%）；发热性中性粒细胞减少（6%vs2%）。

因此，该研究结果表明，对于晚期三阴性乳腺癌患者，戈沙妥组单抗与单药化疗相比，无进展生存和总生存显著较长，同时骨髓抑制和腹泻发生率较高。戈沙妥组单抗的成功，为三阴乳癌的乏药时代打开一片曙光，为经历过多种治疗后无药可选的三阴乳癌患者带来了强有力的挽救保障。期待它在国内的正式获批。

6月29日，中国药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）网站显示，刚刚获批上市销售的中国首个原创抗体偶联药物(ADC)新药维迪西妥单抗（“注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂”）正式纳入突破性治疗品种，适应症为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者。该适应症正在中国开展Ⅲ期临床试验。

此次维迪西妥单抗被CDE纳入突破性治疗品种，是基于一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头、王佳玉教授负责的“随机、对照、多中心评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效性和安全性的II期临床研究”。

试验组接受维迪西妥单抗(2.0mg/kg，Q2W)治疗，对照组接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗。

结果显示：针对既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者，在指南没有推荐的药物选择的情况下，维迪西妥单抗对比拉帕替尼联合卡培他滨则显示出了较高的有效率（63.2% vs 39.5%），同时也显示出良好的生存获益，中位无进展生存期达1年以上（12.5个月vs 5.6个月）。

该研究结果充分显示了维迪西妥单抗治疗HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者的良好的疗效和安全性，填补这类患者的治疗空白，为此类患者提供了更精准、强效、安全的治疗选择。

除此之外，维迪西妥单抗在2021 ASCO大会上也公布了一项研究结果，挑战了乳腺癌HER2高低表达全人群，mPFS高达5.7个月！

C001 CANCER是一项3+3剂量递增研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg），共入组33例HER2阳性患者；C003 CANCER是一项开放标签、3个剂量队列（1.5、2.0和2.5 mg / kg，Q2W）Ib期研究，对两项研究进行了汇总分析以评估疗效和安全性。

在数据截止时（2020年12月31日），118名女性乳腺癌患者被登记并接受维迪西妥单抗治疗。70例患者（59.3%）为HER2阳性，48例患者（40.7%）为HER2低表达。基线时，77例患者（65.3%）发生肝转移，47例患者（39.8%）之前已接受了至少3次化疗。在HER2阳性亚组中：

1.5mg/kg剂量的ORRs为22.2%（95%CI：6.4%、47.6%）；

2mg/kg剂量的ORRs为42.9%（95%CI：21.8%、66.0%）；

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2.5mg/kg剂量的ORRs为40.0%（95%CI：21.1%、61.3%）。

1.5mg/kg组的MPFS为4.0个月（95%置信区间为2.6、7.6）；

2mg/kg组的MPFS为5.7个月（95%置信区间为5.3、8.4）；

2.5mg/kg组的MPFS为6.3个月（95%置信区间：4.3、8.8）。

在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS为39.6%（95%CI：25.8%、54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1、8.3）。IHC2/FISH患者的ORR和mPFS分别为42.9%（15/35）和6.6个月（95%置信区间：4.1,8.5）。

常见治疗相关不良事件(TRAE)为AST增加（64.4%），ALT增加（59.3%），感觉低觉不足（58.5%），白细胞数量减少（48.3%），中性粒细胞数量减少（47.5%）；大多数严重程度为1-2级。中性粒细胞计数减少（16.9%），GGT增加（12.7%），疲劳（11.9%）为3级及以上。

维迪西妥单抗在HER2阳性和HER2低表达亚组中表现出一致的疗效。2.0mg/kgQ2W的剂量比其他剂量水平显示出更有利的受益风险比。 对于HER2低表达mBC后线患者显示出卓越的疗效与较好的安全性，填补了中国HER2低表达晚期乳腺癌ADC药物治疗数据的空白。期待乳癌适应症的正式获批。

6月23日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准罗氏的ADC药物赫赛莱®（英文商品名：Kadcyla®，通用名：恩美曲妥珠单抗，T-DM1）适用于HER2阳性晚期乳腺癌。

这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。此前，在2020 年 1 月21日，T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首款获批的 ADC 药物，开启了中国抗体药物偶联物（ADC）治疗的新时代。

本次T-DM1在中国获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究，该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配，接受静脉注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服对照药物（卡培他滨每3周第1～14天每天2次1000mg/m²＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后，允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。

结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1组的中位OS是29.9个月，拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析无P值）。第二次中期总生存分析后，在对照组（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1组。

在安全性分析人群中，T-DM1组（490例）与对照组（488例）相比≥3级不良事件发生率较低（48%比60%）；T-DM1组最常见的≥3级不良事件为血小板减少（14%）、谷草转氨酶水平升高（5%）和贫血（4%）。T-DM1的安全性与既往报告相似。

即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS 3.2个月。

5 月 18 日，CDE 官网显示：浙江医药 1 类新药注射用重组人源化抗 HER2 单抗-AS269 偶联物（ARX788）拟纳入突破性疗法，用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。 早在今年年初（1月4日），FDA已授予ARX788快速通道，用于二线治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌；除此之外，ARX788在胃癌中也有建设，于今年3月获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。

该突破性疗法的认定是CDE综合评估了ARX788的临床试验数据后授予的。在SABCS 2020年会上公布的最新结果显示：接受1.5mg/kg ARX788的患者中，ORR达到了74% ，DCR更是高达100%，疗效媲美DS-8201。无DLT发生，既往使用过TKI治疗的患者ORR也达到了44.7%。

ARX788对曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗失败的患者都表现出很高的响应率，DCR更是达到了100%，安全性较好，肺毒性和眼毒性可控。目前ARX788治疗HER2阳性乳腺癌的II/III期研究正在进行中，静候佳音。

Datopotamab deruxtecan为第一三共采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体（抗TROP2单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起。1期TROPIONPanTumor01研究的初步结果表明，DS-1062对非小细胞肺癌(NSCLC)(Meric-Bernstam，ASCO2021)和三阴性乳腺癌(TNBC)(Bardia，ESMOBC2021)患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

在 TNBC 队列中，44 名患者中有 42 名每 3 周接受 6 mg/kg 的DS-1062静脉注射 (IV)，另外 2 名患者每 3 周接受 8 mg/kg 的 ADC IV。试验的主要终点是安全性和耐受性；次要终点包括疗效、药代动力学和抗药物抗体。

在试验的 TNBC 队列中的所有患者（n = 44）中，盲法独立中央审查 (BICR) 的 ORR 为 34%，中位随访时间为 7.6 个月（范围，4-13）。这包括 14 名患者 (32%) 确认的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)，以及 1 名患者 (2%) 的 CR/PR 待确认。17 名患者 (39%) 疾病稳定 (SD)，2 名患者 (5%) 不可评估 (NE)，8 名患者 (18%) 疾病进展 (PD)。总体而言，疾病控制率 (DCR) 为 77%。

此外，在 8.8 个月（范围，4-13）的中位随访中，TNBC 患者之前未接受基于 Topo I 抑制剂的 ADC 治疗（n = 27）的 ORR 为 52%，其中包括13 名患者 (48%) 具有确认的 CR 或 PRS，另外 1 名患者 (4%) 具有 CR/PR 待确认。9 名患者 (33%) 患有 SD，1 名患者 (4%) 患有 NE，4 名患者 (15%) 患有 PD。DCR 为 81%。

此外，DS-1062显示出可控的安全性，没有新的安全信号。最常见的治疗出现的不良事件 (TEAE) 包括恶心、口腔炎、呕吐和疲劳。然而，中性粒细胞减少症和腹泻都不常见。没有观察到判定为治疗相关间质性肺病的病例。

98% 的患者至少有 1 次 TEAE，其中 45% 被认为是 3 级或更高；23% 的人经历了 3 级或更高级别的治疗相关 TEAE。18% 的患者需要因 AE 减少剂量，14% 的患者因 AE 出现治疗中断。一名患者因 AE 停止治疗，没有报告致命的 AE。