DS-8201王者的HER2视界在哪里？-咚咚肿瘤科

导语

乳腺癌在传统三种分型的基础上，近年来发展出一些新的分子分型，其中HER2低表达在DS-8201等新药出现之后成为热门概念。由于临床尚无相应的治疗药物，HER2低表达还是一个相对宽泛的概念，究竟有多少HER2表达可算作HER2低表达且对药物有效，尚无标准可言。

ADC Academy有幸邀请到在ADC药物临床研发领域有丰富经验的复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，基于2021 SABCS发布的DAISY研究数据，解读HER2低表达的边界问题。

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50%乳腺癌患者为HER2低表达，DS-8201可能改写治疗实践

HER2低表达并不是全新的概念，此前HER2阳性的标准是以曲妥珠单抗的疗效为基础进行判断，而HER2 3+或HER2 2+/ISH+的患者对曲妥珠单抗有效，因此这就成为HER2阳性的标准，也称为HER2高表达，整体乳腺癌人群占比约15%。HER2低表达的患者处于HER2无表达和高表达之间，一般认为是HER2 1+或HER2 2+/ISH-的患者，按照这个定义大约50%左右的乳腺癌患者为HER2低表达。所以HER2低表达是很大的一个群体，当针对性的有效药物出现时，很快便受到广泛关注。

图1. HER2低表达在乳腺癌中的比例

传统的抗HER2药物对HER2低表达人群无效，临床按照HR+或三阴性乳腺癌（TNBC）进行治疗。直到DS-8201等新型抗HER2药物的出现，HER2低表达的抗HER2治疗又重新回到乳腺癌领域专家的视野。在I期临床研究DS-8201-A-J101中，入组了54名HER2低表达晚期乳腺癌患者，这些患者经过多种方案中位治疗线数达7线后，DS-8201治疗的客观缓解率（ORR）依旧达到37%，中位无进展生存期（mPFS）达到11.1个月，这使DS-8201具有改变当前乳腺癌治疗分子分型临床实践的潜力。

图2. I期临床研究中，DS-8021在HER2低表达乳腺癌表现出突破性疗效

DAISY研究探索HER2低表达边界，DS-8201在HER2 0、低表达和高表达均有效

基于A-J101、DB01和DB03研究，DS-8201在HER2阳性和HER2低表达均表现出突破性的疗效，2021 SABCS公布的DAISY研究则是在此背景下进行的一项开放性多中心II期临床研究，以期评估DS-8201在HER2高表达、低表达和HER2 0患者的疗效，并探索DS-8201耐药的机制以及与疗效和耐药相关的生物标志物。

图3. DAISY研究的试验方案

DAISY研究计划入组162例晚期乳腺癌患者，根据HER2检测的结果分别进入HER2高表达、低表达和HER2 0三个队列中接受DS-8201治疗，主要研究终点是最佳客观缓解率（BOR）。截止到2021年10月19日，共入组186例患者，在可评估的179例患者中，68例为HER2高表达，78例为HER2低表达，38例为HER2 0。整体人群的中位治疗线数为5线，71.5%的患者为HR+。结果显示，整体人群的BOR为48.6%，中位缓解时间（mDOR）为8.5个月，mPFS为7个月。从队列1到队列3，随着HER2表达水平的降低，DS-8201的疗效逐渐减低，BOR分别为70.6%、37.5%和29.7%，mDOR为9.7、7.6和6.8个月，mPFS为11.1、6.7和4.2个月。

图4. DAISY研究，DS-8021在HER2高表达、低表达和HER2 0乳腺癌均有效

尽管疗效有所下降，但看起来没有HER2表达的HER2 0患者也显示出有效性，达到接近30%的ORR。DS-8201作为新一代ADC药物，由于其高药物抗体比（DAR）、高活性载药和强效旁观者效应，使其在HER2低表达乳腺癌中取得突破性进展。但如果没有HER2的表达，DS-8201作为ADC药物如何进入肿瘤细胞发挥作用？DAISY研究作为一个探索性的II期研究有很多数据值得关注。

HER2 0并非HER2完全阴性，DS-8201对0和1+之间的患者有效

根据2018年ASCO/CAP指南，根据染色强度和完整细胞膜染色数的百分比，将HER2检测的IHC结果分为0、1+、2+和3+，其中无染色或微弱染色的不完整细胞膜染色且染色肿瘤细胞≤10%，这样的结果为IHC 0。可以看出，IHC 0的肿瘤其实并非完全没有HER2表达，而是表达更少，表达HER2的细胞占整体肿瘤细胞的比例≤10%。

图5. ASCO/CAP HER2检测指南，IHC HER2 0到3+的标准

DAISY研究中正是将IHC 0定义为HER2-null，即HER2表达的肿瘤细胞≤10%。由于DS-8201的每个抗体携带8个高活性细胞毒载药，识别进入这些表达HER2的肿瘤细胞后可以高效杀伤肿瘤，并通过旁观者效应有效的杀伤周围不表达HER2的肿瘤细胞，从而产生抗肿瘤效应。这可能可以解释为什么DAISY研究中HER2 0的患者也能产生30%的ORR。从这个角度来看，IHC有一点染色的患者都可能对DS-8201的治疗产生疗效。

现有IHC检测，难以精准识别HER2 0和1+

现有HER2检测的目标主要为识别HER2高表达的患者，经过多年的标准化，检测结果的重复性和一致性已经成熟，从而可以指导临床治疗。但对于HER2低表达甚至HER2 0则不是关注的重点，并且HER2低表达的肿瘤其异质性更强，这为标本取样、处理、染色洗脱等各个流程都带来挑战，甚至病理医师在判读0和1+时也会比较复杂。2013年Am J Clin Pathol杂志曾发表一篇研究，采用IHC和FISH分辨HER2检测的0和1+，其中IHC为0的检测结果在Central Lab和Local Lab之间的一致率仅15%。

图6. IHC检测中HER2 0到3+的染色结果示意图

图7. IHC检测HER2 0的一致率仅15%

因此，尽管DAISY研究中HER2 0患者经过Central Lab检测证实，但其中依然可能包含一部分其实为HER2 1+以上的患者。如果HER2低表达甚至HER2 0在临床治疗中得到应用，会对相应病理检测的技术或质量控制提出新的改善要求。

HER2低表达或HER2 0患者中，HR状态与治疗预后相关

68例HER2高表达患者中HR-者的BOR为79.2%（19/24），HR+者为70.5%；72例HER2低表达的患者中，HR+者BOR为36%（21/58），HR-者为40%（6/15）。HR状态对于HER2高表达和低表达人群对于DS-8201的BOR，没有很大的影响。但对于HER2 0+的患者，HR+的BOR为23%（6/26），而TNBC患者为42%（5/12），HR+的BOR明显更低。

图8. DAISY研究，DS-8021在各组HER2表达水平人群中HR+/HR-的BOR

HR+人群的PFS和HER2表达水平相关，HER2高表达、低表达和HER2 0患者的PFS分别为11.0、6.9和4.5个月，而HR-人群对应的PFS分别为12.2、3.5和2.1个月。可以看出在HER2高表达患者中，PFS差异不大；但是在HER2低表达和HER2 0的患者中，HR+患者相比HR-患者的PFS明显更好。但HER2 0患者的OS受到HR状态的影响相对较小（分别为11.6个月和10.3个月），而HR＋HER2低表达患者的OS预后优于HR－HER2低表达患者。

图9. DAISY研究，DS-8021对各组HER2表达水平人群中HR+/HR-的PFS

图10. DAISY研究，DS-8021对各组HER2表达水平人群中HR+/HR-的OS

对于HER2高表达的患者，DB01和DB03研究已证实DS-8201的疗效不受HR状态的影响，这与其不依赖信号通路可克服肿瘤异质性的作用机制相关。这一现象在DAISY研究中再次得到证实。对于HER2低表达或HER2 0的患者，HR-其实属于TNBC，相对HR+患者的预后会更差。在DAISY研究中，对于HR-患者，HER2低表达人群的PFS与HER2 0人群相似，而OS比HER2 0还差，HER2低表达看起来是一个不良的预后因素。

此前一项纳入2310例患者的回顾性研究显示，对于早期TNBC患者，HER2低表达患者的预后优于HER2 0患者，3年OS率为90.2%和84.3%。但另一项3689例患者的研究却显示，HER2低表达对晚期TNBC和HR+患者的OS没有影响。结合来看，HER2低表达对患者预后的影响是什么，目前尚无统一结论。而DS-8201在HR+和TNBC中的对HER2低表达患者的疗效是否有差异，需要进一步观察，DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06两项DS-8201在HER2低表达患者中的III期临床研究会提供更多证据。

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