世间万物，无奇不有。一些临床工作和日常生活中常见的药品，或许还有神奇的抗癌作用，比如阿司匹林、二甲双胍、降压药（β受体阻滞剂）、他汀类降脂药等。
近期，美国康奈尔大学的教授领导的一个国际多学科团队，意外地发现一种常见且便宜的口服药（精氨酸片）或许也有神奇的增敏放疗、用于治疗实体瘤脑转移的效果。
大家都知道，癌细胞区别于正常细胞，在能量代谢方面有诸多不同，其中最重要的差异之一，就是正常细胞一般都是通过有氧呼吸，将吸收进去的葡萄糖等营养物质，彻底地转化为二氧化碳和水，并在这个过程中生产出足够多的能量，用于正常细胞开展各项生命功能。
癌细胞生存的环境更为恶劣，经常是缺氧的环境，久而久之，癌细胞就学会了另外一种能量代谢的方式：无氧糖酵解，也就是不需要氧气的参与和协助，癌细胞就能把吸收进去的葡萄糖等营养物质，转化为乳酸，在这个过程中也能产生一小部分的能量，供应癌细胞开展各种“罪大恶极”的破坏行动。
癌细胞迫于无奈（周围环境氧气稀薄），只能把葡萄糖转化为乳酸，这个过程产生的能量是更少的；但是癌细胞又希望自己“生机勃勃”、“到处蹦跶”，因此只能到处争抢葡萄糖等营养物质——相比于正常细胞，吸收几倍甚至几十倍含量的营养物质，才能产生同样多或者略多一点的能量，供癌细胞“挥霍”使用。这其实就是临床工作中，PET/CT的基本工作原理（病人做PET的时候，会先从静脉里打进去带有同位素标记的葡萄糖，然后过一段时间，全身扫描一下，看看哪个部位的细胞正在疯狂地、成倍的争抢和搬运葡萄糖，这个部位大概率就是肿瘤所在地）。
由于正常细胞和癌细胞主要的能量代谢途径是有显著差异的，因此可以在两者有差异的步骤里巧妙地设计药物，特异性地阻断癌细胞的能量代谢，但是基本不影响正常细胞的能量代谢，从而起到高效、低毒的抗癌效果。
近期，来自美国康内尔大学的Leandro Cerchietti教授团队发现，脑转移后的癌细胞绝大多数（90%左右）都会高表达NO合成酶，这种酶能利用精氨酸合成一种气体NO，而NO能破坏癌细胞中的无氧糖酵解，从而促进癌细胞死亡。
为了验证这个理论，该研究团队进行了3个层面的研究。
首先，该研究团队给病人口服精氨酸（10g一次），发现除了口味不太好以外（良药苦口，哪有什么真正管用的药物，吃上去还津津有味的）副作用并不大，然而利用高级的核磁共振技术，发现服药后患者脑转移肿瘤内的血流减少、同时生成的乳酸减少，但是利用PET检测并未发现癌细胞吸收的葡萄糖有所减少——也就是说，口服精氨酸后，癌细胞还是吸收同样多的葡萄糖，但是原本要通过无氧糖酵解来合成的乳酸却减少了，因此大概率可以推测口服精氨酸可以抑制或者减少癌细胞的无氧糖酵解。
下图就显示了口服精氨酸后，患者脑转移病灶中乳酸含量明显减少：
第二步，研究小组开展了一个有趣的临床试验，63例合并脑转移的实体瘤（肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等各种癌），随机成2组，均接受针对脑转移的放疗：31人分到了实验组，每天在放疗前口服一次精氨酸（10g），32人分到对照组，单纯接受常规放疗。
结果显示：口服精氨酸组脑转移放疗的有效率明显提高，从22%提高到了77.4%，翻3.5倍；症状缓解率从50%提高到了93.5%，神经系统相关症状和体征的完全缓解率从9.4%提高到29%，中位无疾病进展生存期从2个月延长到了5个月。
以下是一个脑转移接受联合治疗后几乎完全缓解的成功案例，该患者治疗前的肿瘤已经用红圈圈出，非常大，治疗后肿瘤不断缩小，接近完全消失，截至目前疗效已经维持超过3年：
以上两步结束之后，该研究团队还进行了大量的动物试验，深入阐释了精氨酸之所以可以增加脑转移放疗疗效的原理。这部分比较艰深，本文从略。
事实上，近年来有多款创新药尝试通过改变病人身体内精氨酸的含量来抗癌，比如一款聚乙二醇化的精氨酸脱亚胺酶（药物代号：ADI-PEG20），已经在多种实体瘤中进行过临床试验，近期还联合PD-1抗体K药一起进行了跨癌种的尝试：25名其他标准治疗（包括PD-1抑制剂单药或者联合化疗）失败的难治性晚期实体瘤患者入组，接受了K药联合ADI-PEG20治疗，6名患者肿瘤明显缩小，初步疗效还是不错的，未来会进一步扩大样本进行临床试验——通过调控癌细胞的能量代谢来抗癌，是近期国内外研究的热点，我们期待这个领域早日取得根本性的突破，最终有药品成功上市！
参考文献：
[1]. RossellaMarullo, Monica Castro, Shira Yomtoubian , et al. The metabolic adaptationevoked by arginine enhances the effect of radiation in brain metastases.Sci Adv. 2021 Nov 5;7(45):eabg1964
[2]. Phase1b study of pegylated arginine deiminase (ADI-PEG 20) plus Pembrolizumab inadvanced solid cancers.Oncoimmunology.2021 Jul 12;10(1):1943253.Oncoimmunology.2021 Jul 12;10(1):1943253
本文仅供医学药学专业人士阅读
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