云顶新耀ADC戈沙妥珠单抗在中国到达ORR终点！有望改变国内TNBC治疗格局

EVER-132-001是一项单臂、多中心的Ⅱb期注册研究，在中国招募的80例患者中评估戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者的疗效。参与者在 21 天治疗周期的第 1 天和第 8 天以 10 mg/kg 的剂量静脉注射戈沙妥珠单抗。治疗一直持续到疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。

研究结果显示经独立审评委员会评估的总体缓解率（ORR）为38.8%（置信区间CI：95%）。此外，事实证明，该药剂的毒性特征与之前检查其使用的其他临床试验中报告的毒性特征相当。没有观察到新的安全信号。

“这些一线结果证实，sacituzumab govitecan 有可能帮助改变中国 mTNBC 患者的治疗前景，” Everest Medicines 肿瘤学首席医疗官杨石在一份新闻稿中表示；“这些数据，连同在全球 ASCENT 研究中看到的好处，支持其作为目前选择极其有限的患者的新型治疗方法的潜力。”

2020 年 5 月，中国国家药品监督管理局药品审评中心对戈沙妥珠单抗的生物制剂许可申请给予优先审评，适用于既往接受过 2 种或以上全身治疗的局部晚期或 mTNBC 成人患者，其中至少 1 种用于转移性治疗。

“Sacituzumab govitecan 对患者来说是一个重要的进步，因为它是全球首个获批用于 mTNBC 的 ADC，而 EVER-132-001 试验是实现我们对中国 mTNBC 患者承诺的重要的第一步，有意义地改善他们的生活，” Everest Medicines 首席执行官、医学博士、博士 Kerry Blanchard 在过去的新闻稿中表示。

在 2021 年 4 月，FDA 完全批准 sacituzumab govitecan用于先前接受过 2 种或多种全身治疗的不可切除局部晚期或 mTNBC 患者，其中至少 1 种用于可测量的疾病。

该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验，旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价SG与单药化疗 （艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，由医师选择） 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存（由盲法独立集中复核确定），次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。结果发现，SG与化疗相比：

中位无进展生存：5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6）

进展或死亡风险：减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001）

中位总生存时间：12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7）

总死亡风险：减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001）

客观缓解率：35%vs5%

3级或以上治疗相关不良事件包括：中性粒细胞减少（SG vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、腹泻（10% vs<1%）、贫血（8% vs 5%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）。6名患者因不良事件死亡事件，但未发生与SG治疗有关的患者死亡。

戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。

TROP2是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高，而在正常组织中表达降低，再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白，因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长，侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。

TROP-2蛋白的功能十分复杂，它可以通过自身不同的结构与与不同的蛋白结合进而调控下游不同的信号通路，可能还有更多的作用机制等待科学家们去发现。因此，在这样的情况下，去开发一个针对单一靶点的小分子抑制剂或是单抗类药物可能不太现实，所以Immunomedics公司聪明的去选择了ADC药物。即使我们对TROP-2靶点的了解还不够深入，但单从TROP-2在实体瘤细胞中高表达，在正常体细胞中低表达这一点，就足以使ADC药物杀伤肿瘤细胞了。