关于前列腺癌，PSA、PAP、PSP、PSMA如何表达？

众所周知，前列腺特异性抗原（PSA）是一种用于前列腺癌患者的诊断和筛查的生物标志物，很多人误以为 PSA 为前列腺所特有，然而事实上非也。

PSA具有组织特异性，只存在于人前列腺腺泡及导管上皮细胞胞浆中，不表达于其它细胞。但它并无肿瘤特异性，前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌均可导致总PSA水平（游离PSA加复合PSA）升高。

如何区分良性和恶性的PSA升高？

游离态PSA（fPSA）的应用：在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4～10 ng/ml时较大部分重叠，在这个所谓灰色区域难以根据PSA水平来区分前列腺增生和前列腺癌。

PSA在血清中可以游离态和结合态的形式存在，游离PSA是指游离在血浆中不被结合那部分PSA，表示为fPSA；血清总PSA以tPSA表示。fPSA浓度在癌症患者中低于良性增生患者。临床上就是应用这个差异，从良前列腺增生病人中，将早期前列癌筛检出来。应用fPSA/tPSA比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生获得广泛使用。参考值为0.16，即其比值<0.16则患前腺癌的可能性高。fPSA的百分比低，提示患前列腺癌的可能性较高。

PSA密度：PSA密度指血清PSA的浓度与前列腺体积的比值，前列腺的体积可用B超法测定。若发现一个前列腺体积不大而血清PSA水平却是中等程度的病人，往往有前列癌的可能。而同样数值的PSA对于一个前列腺体积较大的病人，这可能仅仅是良性前列腺增生。PSA密度小于或等于0.15时一般不会有恶性病变存在，但大于0.15时，患前列腺癌的危险性增高。

PSA速度：从研究看，人随着年龄的增加PSA每年增长小于0.75 ng/ml，一般不会患有前列腺癌；大于0.75 ng/ml则患前列腺癌的危险性增加。据研究对前列腺癌患者术前PSA增长速度在1年内大于2ng/ml，以及前列腺癌切除或放疗后提示复发的患者中，其PSA倍增时间≤3个月与死亡风险增高相关。最近有研究结论认为0.75 ng/ml.年的PSA速率界值的确对于60岁以下的男性定得过高，将会导致相当一部分前列腺癌漏诊。PSA速率高于0.5 ng/ml.年的男性患前列腺癌的危险更高，应当密切随访。

为何前列腺癌患者 PSA 较高？

PSA 属于丝氨酸蛋白酶家族的成员。成熟的 PSA 是一种 237 个氨基酸组成的糖蛋白，主要涉及到精液液化。PSA 的主要功能就是水解由精囊产生的高分子量蛋白质，从而使精子从凝固物中解放出来。

PSA 存在的形式包括游离形式和结合形式。血浆中 PSA 的主要结合形式是 PSA-ACT（α1 抗糜蛋白酶）；另一个形式是 PSA-MG (α2-巨球蛋白)；他一小部分还有其他的存在形式。

PSA 的浓度与前列腺的大小有关，也与腺上皮的数量有关。PSA 升高可见于前列腺癌，前列腺增生，直肠指诊，射精，细菌性前列腺炎，前列腺穿刺活检和急性尿潴留等。还有一些因素也影响着 PSA，如种族，体重指数，药物，年龄。

PSA 是由前列腺的上皮细胞和尿道周围腺体产生，然后分泌到腺管的液体中。在正常的前列腺和良性前列腺增生中，PSA 只有通过渗漏到细胞外液并扩散才能到达血液循环。而在前列腺癌中，上皮细胞有异常行为，导致正常分泌途径出现问题，PSA 分泌到细胞外间隙并进入血液循环，这就是前列腺癌患者血清 PSA 水平较高的原因。

PSA 升高还可能是哪些情况？

目前应用 RT-PCR，原位杂交和免疫组化法发现，PSA 和 hK2 在多种组织的表达，如气管、甲状腺、乳腺、皮肤、唾液腺、空肠、回肠、尿道、睾丸、精囊、附睾、胰腺、肾、肾上腺、大脑等。除了 PSA 和前列腺癌的紧密联系，PSA 作为一种生物标志物，在女性疾病的诊断或预后中有许多潜在的临床应用。

1. 乳腺癌

1993 年，人们在乳腺癌细胞质提取物中首次发现 PSA 在乳腺组织中的存在。随后越来越多的乳腺相关组织中发现 PSA，如健康的乳腺组织，良性乳腺疾病，乳腺癌，乳汁和初乳等。目前认为，导管上皮是产生这种蛋白质的来源，而与哺乳或怀孕相关的激素条件促使这一过程。

PSA 升高见于良性病变（如纤维腺瘤）和恶性肿瘤，这是由于激素依赖性基因的异常表达，例如基因 KLK3。口服避孕药等外部因素也可以提高 PSA 水平。

女性的 PSA 浓度比男性低 1000 倍，平均浓度为 0.004 mg/L。大多数健康或良性肿瘤的女性体内， PSA 主要以复合体形式呈现，而在恶性肿瘤中，它多以游离形式存在。

研究表明：PSA 可用作乳腺疾病物或其他与高雄激素相关的疾病的生物标志物，可作为疾病治疗效果或预后的指标。PSA 在乳腺癌中的作用尚不清楚。20% 的乳腺癌患者体内以游离 PSA 作为主要的分子形式，而只有 3% 的健康女性或 4% 的良性乳房疾病患者以游离 PSA 为主要形式。它具有高特异性，但灵敏度较低。

2. 结肠癌

雌激素受体（ER）与结直肠息肉的发生和肿瘤分期存在反向关系。在结肠中，高雌激素水平导致盐和水潴留，激活下游信号目标，导致结直肠癌症发生。ERβ 在正常结肠黏膜中表达丰富，在病理条件下表达较低，如晚期肿瘤。

PSA 可能在结肠癌发展中有一个重要的角色，并且与 ER 相关。结肠癌中 PSA 水平升高的一个机制可能是阻断 ER，诱导 PSA 产生。游离 PSA 和总 PSA 的比值在结肠癌中具有临床应用价值。20% 的结肠癌女性以游离 PSA 为主要形式，而只有 3.3% 的健康女性以游离 PSA 为主要形式，因此它具有高特异性，但低灵敏度。

3. 肺癌

肺癌可以通过细胞色素 P450 产生雌性激素，促使雄性激素转化成雌激素。史密斯等人发现在一些癌症组织（包括肺）中，PSA 的 mRNA 表达在血液循环，无论男女。其他研究发现，在正常组织和肿瘤细胞间 mRNA 的表达水平的不同。比起腺癌，鳞状细胞癌与 PSA 的相关性更大。PSA 在肺癌的生物标志物方面的作用尚需进一步研究。

4. 胰腺

胰腺可产生 PSA，特别是外分泌腺。在急性和慢性胰腺炎等疾病中均报道了血清 PSA 水平，然而 PSA 的作用尚不清楚。很少有胰腺癌病例报告指出 PSA 水平升高，目前它未用做这些肿瘤或疾病的筛查。

5. 卵巢

健康的卵巢组织可以表达 PSA。PSA 的升高见于卵巢疾病，如雄激素过多，多囊卵巢综合征等。PSA 对于卵巢癌患者的疾病检出率远低于乳腺癌。

6. 妊娠

游离 PSA 在孕 11～21 周之间升高，在分娩时下降。这可能与尿道周周腺和乳腺组织有关。PSA 对胎儿生长起一定作用，一些研究表明 PSA 水平异常可能导致胎儿畸形，如唐氏综合征。

7. 斯基恩氏腺

尿道周围腺 (斯基恩氏腺，与前列腺组织同源) 是由 Graaf 发现的女性体内第一个产生 PSA 的组织。据报道，一些斯基恩氏腺肿瘤的患者血清 PSA 术前很高，而术后明显降低。

小结

技术鉴定除已知的前列腺相关标志物PSA外，还有前列腺酸性磷酸酶（PAP），为前列腺分泌的酶，正常时 PAP很少进入血液，前列腺癌时，恶性细胞产生PAP而且进入血液。正常值血清PAP小于3.5ng/ml。目前认为，PAP作用有限，但被认为是前列腺癌根治术后治疗失败的另一独立预测因素，尽管其不能预测分期以及周围其他器官的情况。

前列腺特异性肽（Prostate specific photase ，PSP ）和前列腺特异性膜抗原（Prostate specific membrane antigen，PSMA），由于前列腺癌上皮细胞中PSMA的表达不受肿瘤细胞分化程度的影响，而且对去势后仍有较高表达，检测PSP 、PSMA比PSA或PAP更有意义，该项指标对于前列腺癌的早期诊断、复发和进展情况的评价，具有一定的临床价值。